RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人类癌症中最常见的突变基因之一，其突变在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等多种癌症中起关键作用。这些突变导致RAS蛋白持续处于激活状态（RAS(ON)），驱动细胞异常增殖和肿瘤生长。

尽管RAS突变癌症的临床需求巨大，但直接靶向RAS(ON)一直面临重大挑战。现有RAS抑制剂（如sotorasib和adagrasib）仅对KRASG12C突变有效，且耐药性问题日益凸显。

在此背景下，Daraxonrasib（RMC-6236）的发现具有重要意义。该药物通过与细胞内伴侣蛋白CypA结合，并与RAS(ON)形成三元复合物，从而阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用。这一机制为广谱靶向RAS(ON)提供了新的可能性，标志着癌症治疗领域的重大突破。

1 Daraxonrasib的发现与结构优化

研发起点：化合物1

化合物1是一种超出bRo5规则的大环化合物，包含CypA结合基序，并能与多种突变体（如KRASG12V）形成三重复合物（如图）。尽管CypA-化合物1复合物对KRASG12V的结合亲和力较弱，但它足以破坏KRASG12V与BRAF的相互作用，证明了通过可逆三重复合物抑制剂调节RAS信号通路的可行性。因此，化合物1被选为开发可逆RAS(ON)多重选择性抑制剂系列的起点。

SAR（构效关系）的逐步优化

引入噻唑环：

在化合物1的中央环中引入噻唑环（化合物3），显著提升了与CypA的结合亲和力，使KD1从897 nM降至313 nM。噻唑环通过与CypA的H126残基形成水介导的氢键，增强了复合物的稳定性，同时改善了细胞效力（Capan-1 KRASG12V细胞的CTG EC50降至149 nM），但口服生物利用度仍然有待提升。

• 优化右侧链：

通过引入一系列增加刚性且降低分子量的环状右侧链（化合物8-11），代谢稳定性（MLM T1/2）得到显著提升。尽管与CypA结合亲和力（KD1）的降低导致该化合物系列的细胞效力略有下降，但其在小鼠中的口服生物利用度大幅提升至44-76%。

• 优化左侧链：

在分子的左侧引入哌嗪基团（化合物13，Daraxonrasib），显著增强了化合物的效力，并改善了水溶性。晶体学数据表明，哌嗪部分与W121形成了新的阳离子-π相互作用（如图），使得该化合物与CypA的结合亲和力提高了超过20倍（KD1 = 55 nM），从而显著提升了药物效力。

2 体内外实验结果

体外实验：高效力与广谱性

对于野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS与RAF RBD（结合结构域）的结合，Daraxonrasib的抑制效力几乎相同，对不同 RAS 突变体的效力差异则约10倍，其中对 G12C 突变体的效力最强（IC50 = 35 nM），对 G12D 突变体的效力最弱（IC50 = 229 nM）。

在多种RAS变异细胞系中，Daraxonrasib显著抑制了pERK（RAS激活的标志物）水平和细胞增殖（pERK抑制：EC50= 1.08−2.61 nM；细胞增殖抑制：EC50= 0.80−27.1 nM），表现出高效力与广谱性。

体内实验：抗肿瘤活性

每日给药的 Daraxonrasib 在 MIA PaCa-2（KRASG12C/G12C）和HPAF-II（KRASG12D/WT）肿瘤异种移植模型中表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性。在25 mg/kg 剂量下，每日给药耐受性良好，并且能够显著抑制由不同 RAS 突变（如 KRASG12C、KRASG12D和KRASG12V）驱动的异种移植肿瘤，实现深度且持久的肿瘤消退。

3 研发阶段的合成方法

4 临床实验与未来展望

临床实验进展

Daraxonrasib（RMC-6236，CAS No. : 2765081-21-6）目前正在针对携带RAS突变的晚期实体瘤患者进行临床评估，在早期临床试验中已显示出显著的疗效和良好的安全性。例如，在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，其客观缓解率为20%，疾病控制率为87%。目前已由Revolution Medicines 开启临床III期实验。

未来展望

Daraxonrasib（RMC-6236）作为口服RAS(ON)广谱性抑制剂，凭借独特作用机制，在多种RAS突变癌症的临床前及临床试验中均展现出良好疗效和安全性，未来有望广泛应用于多种RAS依赖性癌症治疗，填补相关领域的临床空白。

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