Olgotrelvir (STI-1558)：新型口服双重抑制剂在抗COVID-19治疗中的应用

Olgotrelvir (STI-1558) 是一种具有口服活性的双重抑制剂，能够同时靶向冠状病毒主蛋白酶 (Mpro) 和人细胞组织蛋白酶 L (Cathepsin L)。该药物在体内能够迅速转化为其活性形式 AC1115，展现出对SARS-CoV-2病毒复制和宿主细胞进入的双重抑制作用。

该游离形式化合物不是很稳定，推荐具有相同生物学活性的稳定盐形式 Olgotrelvir sodium。

Olgotrelvir sodium (STI-1558 sodium) CAS#2763596-72-9 目录号D91566551｜DKM活性化合物，活性分子平台 

分子特性

• 分子量：494.56
• 分子式：C22H30N4O7S
• CAS号：2763596-71-8
• 储存条件：-20℃ 三年

作用机制

Olgotrelvir通过抑制病毒复制必需的Mpro蛋白酶，以及阻断病毒进入宿主细胞所需的Cathepsin L蛋白酶，实现了对SARS-CoV-2感染过程的多环节干预。这种双重作用机制使其成为极具潜力的抗COVID-19治疗候选药物。

体外研究数据

在体外研究中，Olgotrelvir对多种SARS-CoV-2变异株均表现出显著的抗病毒活性。研究显示：

• 在感染了WA-1、Alpha、Beta、Delta、Lambda和Gamma等多种变异株的Vero E6细胞中
• 药物浓度范围：0-100 μM
• 平均EC50值介于0.28至4.26 μM之间
• 给药方案：每隔一天更换一次，持续3至5天

体内研究结果

在K18-hACE2转基因小鼠模型中的研究表明：

• 给药剂量：400-1000 mg/kg
• 给药方式：病毒接种后立即口服，每日两次
• 显著效果：预防体重下降、肺部病毒载量低于检测限、减轻SARS-CoV-2感染引起的病理变化

特别值得注意的是，在感染后12小时给予1000 mg/kg剂量的Olgotrelvir，能够显著减少病毒RNA脱落并防止体重下降。此外，400 mg/kg剂量即可阻断促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、GM-CSF）的释放。

临床前景

基于其独特的双重抑制机制和良好的临床前数据，Olgotrelvir已成为第二代口服Mpro抑制剂的重要代表。目前，该药物作为COVID-19独立治疗方案的 pivotal Phase 3 临床试验已完成全部入组，显示出其在抗击COVID-19疫情中的潜在价值。

参考文献：

1. Sorrento Announces the Full Enrollment of the Pivotal Phase 3 Trial with Olgotrelvir (OVYDSOTM) (STI-1558)...
2. Mao L, et al. Olgotrelvir, a dual inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro and cathepsin L... Med. 2024