ACBI3：开创性泛KRAS PROTAC降解剂的突破性研究

概述

ACBI3（compound 7）是一种具有革命性的高选择性泛KRAS PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）降解剂，通过VHL介导的E3连接酶依赖性机制实现KRAS蛋白的特异性降解。这种创新性化学探针在KRAS驱动肿瘤中展现出卓越的抗肿瘤活性和持久通路调控能力。

分子结构与组成

ACBI3由三个关键部分组成：

• 靶蛋白配体：pan-KRAS degrader 1
• E3连接酶配体：E3 ligase Ligand 43
• 连接子：1-Bromo-4-(ethynyloxy)butane

其中E3泛素连接酶配体与连接子的偶联物为E3 Ligase Ligand-linker Conjugate 143。

技术参数

• CAS号：2938169-76-5
• 分子式：C₅₀H₆₂N₁₄O₆S₂
• 分子量：1019.25
• 外观：白色至黄色固体

生物活性机制

ACBI3通过独特的PROTAC技术平台，实现致癌KRAS蛋白的体内降解。该分子能够同时结合KRAS靶蛋白和E3连接酶，形成三元复合物，从而触发KRAS蛋白的泛素化修饰和蛋白酶体依赖性降解。

体外研究结果

在细胞水平实验中，ACBI3（0.01-10000 nM，处理5天）在KRAS突变体细胞系中表现出显著的抗增殖活性，几何平均IC₅₀为478 nM。相比之下，在KRAS野生型细胞系中的活性相对较低（IC₅₀为8.3 μM），显示了其良好的选择性。在LS513细胞的Caco-2实验中，ACBI3表现出较高的外排作用。

体内研究效果

在KRAS突变异种移植小鼠模型中，ACBI3通过不同给药途径（2 mg/kg静脉注射、30 mg/kg皮下注射或30 mg/kg腹腔注射，每天一次，连续3天）均能实现致癌KRAS的有效降解。治疗结果显示显著的肿瘤消退效果，肿瘤生长抑制率达到127%，证明了其在体内的强效抗肿瘤活性。

存储与溶解特性

• 储存条件：避光、惰性气氛、冷冻保存（-20°C）
• 溶解性：DMSO中溶解度为140 mg/mL（137.36 mM）
• 稳定性：粉末状态下-20°C可保存3年，4°C可保存2年；溶液中-80°C可保存6个月，-20°C可保存1个月

研究意义参考文献

ACBI3作为首例激动剂型SOS1 PROTAC，在携带各种KRAS突变的人类癌细胞中均表现出有效性。这一突破性发现为KRAS驱动肿瘤的治疗提供了新的策略，特别是在传统靶向治疗难以奏效的KRAS突变癌症中展现出巨大潜力。

该研究成果由Chuan Zhou等人发表于《Journal of Medicinal Chemistry》（2022年，第65卷第5期），为PROTAC技术在肿瘤治疗领域的应用开辟了新的方向。

参考文献

[1]. Chuan Zhou, et al. Discovery of the First-in-Class Agonist-Based SOS1 PROTACs Effective in Human Cancer Cells Harboring Various KRAS Mutations. J Med Chem. 2022, 65, 5.