SS-3091：一种泛KRas抑制剂在癌症研究中的应用

概述

SS-3091是一种有效的泛KRas抑制剂，它靶向 KRas 的相互作用界面，破坏关键的 KRas-蛋白复合物，从而阻断其下游信号通路。SS-3091 能有效抑制多种癌细胞系（包括携带 G12D、G12V 和 G13D 突变的细胞系）中 KRas 驱动的信号传导，导致 ERK 和 AKT 磷酸化水平降低。分子量为609.68，分子式为C36H34F3N5O，CAS号为2756257-56-2。该化合物对多种KRas突变体具有广泛的抑制活性，在KRas驱动型癌症研究中显示出重要的应用价值。

生物活性机制

靶点抑制作用

SS-3091作为一种泛KRas抑制剂，能够有效抑制多种KRas突变体，包括：

• KRasG12D突变体
• KRasG12C突变体
• KRasG12V突变体
• KRasG12S突变体

作用机制

该化合物通过结合KRas·ARaf相互作用界面，破坏该复合物的稳定性，从而减弱KRas的活性。同时，SS-3091能够抑制S6K、Akt和ERK的磷酸化过程，这些信号通路在癌细胞增殖中起着关键作用。

体外研究结果

蛋白结合能力

研究表明，SS-3091在20-100 μM浓度范围内能够直接结合纯化的KRASG12D蛋白，并提高其热稳定性。

细胞增殖抑制

SS-3091对不同KRas突变细胞系显示出显著的抑制效果：

• KRASG12C 4B：IC50 = 27.70 nM
• KRASG12C 4A：IC50 = 144.05 nM
• KRASG12D 4B：IC50 = 238.15 nM
• KRASG12D 4A：IC50 = 575.00 nM

对野生型Ba/F3细胞的抑制活性相对较弱（IC50 = 2374.00 nM）。

广谱抑制特性

作为泛KRAS G12抑制剂，SS-3091能够强效抑制多种KRAS突变癌细胞系的增殖，IC50值范围从39.23 nM到1253.60 nM，而对非KRAS驱动的癌细胞系活性较弱或无活性。

集落形成抑制

在50-300 nM浓度范围内，SS-3091能够剂量依赖性地抑制PANC1、MIA-PaCa2、SW620和A549等KRasG12突变癌细胞系的集落形成能力。

信号通路调控

在0-10 μM浓度范围内，SS-3091可剂量依赖性地抑制ASPC1、MIA-PaCa2、SW620和A549等KRasG12突变癌细胞系中KRas下游信号通路，包括S6K、Akt及ERK的磷酸化。

储存与使用建议

储存条件

• 粉状储备液：-20°C下可保存3年
• 建议分装储备液，避免反复冻融
• -80°C下溶于溶剂的储备液可保存1年
• -20°C下溶于溶剂的储备液可保存1个月

研究意义

SS-3091作为一种有效的泛KRas抑制剂，为KRas驱动型癌症的研究提供了重要的工具化合物。其广谱的抑制活性和明确的作用机制，使其在靶向治疗研究和药物开发中具有重要的应用价值。

参考文献：Zeng J, et al. Structure-Based Discovery of Active Pan-KRas Inhibitors Targeting G12D Mutants by Enhanced Sampling Simulations. J Phys Chem B. 2025;129(37):9283-9292.