• 生物活性

靶点及简介 ：

RMC-5127 是一种靶向结合 GTP 的 KRAS^G12V 抑制剂，同时也是具有口服生物利用度、可穿透血脑屏障的小分子。RMC-5127 可抑制 RAS 和 MAPK 通路活性，抑制 KRAS^G12V 突变癌细胞的增殖并诱导其凋亡。RMC-5127 可用于 KRAS^G12V 突变型非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌以及颅内 KRAS^G12V 肿瘤的研究。

RMC-5127 is a small molecule inhibitor that binds to GTP-targeted KRAS^G12V, with oral bioavailability and blood-brain barrier permeability. RMC-5127 inhibits the activities of the RAS and MAPK pathways, suppresses the proliferation of KRAS^G12V-mutant cancer cells and induces their apoptosis. RMC-5127 can be used for the research of KRAS^G12V-mutant non-small cell lung cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma, colorectal cancer and intracranial KRAS^G12V tumors^[1].

体外研究

RMC-5127 (10^-11 M 至 10^-6 M) 可在细胞 NanoBRET 实验中强效破坏 KRAS^G12V 与 RAF 的结合，其中位 EC₅₀ 为 2.1 nM，中位最大抑制率达 93%，相较于 K/N/HRAS 野生型表现出 26 倍的选择性^[1]。
RMC-5127 (10^-12 M 至 10^-6 M) 可强效抑制 CAPAN-1 (KRAS^G12V) 细胞中的 MAPK 通路活性，其抑制 pERK 的 IC₅₀ 为 0.6 nM^[1]。
RMC-5127 可抑制 RAS 通路活性、阻碍细胞增殖并诱导一组 KRAS^G12V 突变型人类癌细胞发生凋亡，其增殖抑制中位数峰值达 93%，而在 K/N/HRAS 野生型癌细胞中仅能产生亚最大抑制作用^[1]。

体内研究

RMC-5127 (3-200 mg/kg；灌胃；每日 1 次；最长 40 天) 在皮下接种的 NCI-H441 KRAS^G12V/WT 非小细胞肺癌异种移植物中可诱导剂量依赖性的显著抗肿瘤活性，在每日 1 次 100 mg/kg 和 200 mg/kg 的剂量下可实现完全或接近完全的肿瘤消退^[1]。
RMC-5127 (3-200 mg/kg；口服；单次给药) 在血液和 NCI-H441 KRAS^G12V/WT 肿瘤中呈现剂量依赖性暴露，其 MAPK 通路抑制作用 (通过 DUSP6 mRNA 表达抑制情况测定) 的 EC₅₀ 为 157 nM^[1]。
RMC-5127 (100 mg/kg；灌胃；每日 1 次；连续 7 天) 可在未处理的 BALB/c 小鼠中实现可检测的脑暴露量，末次给药后 4 小时的脑-血浓度比为 0.14^[1]。
RMC-5127 (100-200 mg/kg；经口给药；每日 1 次；最长 70 天) 可在颅内 NCI-H441-Luc KRAS^G12V/WT 非小细胞肺癌异种移植模型中产生持久的抗肿瘤活性，在 200 mg/kg 每日 1 次的剂量下可实现显著的肿瘤消退^[1]。

参考文献

• [1]. Zhe Chen, et al. RMC-5127, a first-in-class, orally bioavailable mutant-selective RASG12V(ON) inhibitor is central nervous system (CNS)-penetrant and demonstrates anti-tumor activity in a preclinical intracranial xenograft model. Cancer Res (2024) 84 3340.