• 生物活性

靶点及简介 ：Potent B-Raf inhibitor

SB590885是一种有效的B-Raf抑制剂，K_i为0.16 nM，作用于B-Raf比作用于c-Raf选择性高11倍，对其他人类激酶没有抑制作用。SB590885能够稳定致癌B-Raf激酶的再现性结构域，作用机制和先前报道的多激酶抑制剂BAY43-9006不同。当细胞接触SB-590885时，SB-590885显示了对恶性细胞表达致癌的B-Raf的有丝分裂原活化的蛋白激酶的活化，增殖，转化和致瘤性的选择性抑制，而对其它癌细胞系和正常细胞则显示变量敏感性或相似治疗的耐药性。另外，SB590885也被用于B-Raf在脑缺血中的作用的研究。

体外研究：

    SB-590885对c-Raf显示出对B-Raf的显着选择性，Ki为0.16nM，超过1.72nM。 SB-590885是比先前描述的Raf / VEGFR激酶抑制剂BAY 439006更有效的抑制剂（对于突变体B-Raf，Ki = 38nM，对于c-Raf，6nM）。 SB-590885显示出超过46种其他激酶的有效选择性。与多激酶抑制剂BAY43-9006不同，SB-590885以活性构型稳定致癌B-Raf激酶结构域。在表达致癌B-RafV600E的Colo205，HT29，A375P，SKMEL28和MALME-3M细胞中，SB-590885处理有效抑制ERK磷酸化，EC50分别为28 nM，58 nM，290 nM，58 nM和190 nM，并且始终如一地抑制增殖，EC50分别为0.1μM，0.87μM，0.37μM，0.12μM和0.15μM。 SB-590885以BRAF突变体选择性方式降低黑素瘤细胞系的贴壁依赖性生长[1]。 SB-590885对B-Raf显示出高亲和力，Kd为0.3 nM [2]。大多数具有BRAF V600E突变且缺乏CDK4突变（451Lu，WM35和WM983）的黑素瘤细胞系对SB-590885高度敏感，IC50 <1μM。由基因组扩增引起的细胞周期蛋白D1水平升高介导B-Raf V600E突变的黑素瘤中的SB-590885抗性[3]。

体内研究

    施用SB-590885有效地减少了由表达突变体B-Raf的A375P黑色素瘤细胞建立的鼠异种移植物中的肿瘤发生，并适度抑制肿瘤生长[1]。

细胞实验

    对于增殖测定，用0.1％DMSO中的化合物处理细胞，并在37℃，5％CO 2下孵育72小时。使用CellTiter-Glo试剂和Victor 2V读板器上的发光检测来定量活细胞。根据制造商的说明书，在Becton Dickinson FACScan上制备细胞用于细胞周期分析。使用CellQuest v3.3软件获取和分析数据。如别处所述进行不依赖于锚定的生长测定，其中包含在琼脂层中的抑制剂或DMSO载体。每5至7天用培养基和抑制剂或DMSO重新培养培养物，共28天。通过常规光学显微镜对菌落进行可视化和拍照，并通过一式三份的网格计数来定量。

动物实验

    测定腹膜内注射后SB-590885的药代动力学特性和安全性，发现每天注射50mg / kg，以达到最小体重变化的治疗水平。通过在Matrigel悬浮液中皮下注射5×106个A375P细胞，在8至12周龄的雌性裸鼠中开始肿瘤，并且在肿瘤诱导后3周，当肿瘤达到150至250mm 3的体积时，将小鼠随机化在治疗前分为八组。用载体[2％N，N-二甲基乙酰胺，2％Cremophor EL和96％酸化水（pH4-5）]或每天含有50mg / kg SB-590885的载体处理动物21天。然后在停止治疗后另外14天观察用SB-590885处理的一组小鼠。每周两次用卡尺测量肿瘤体积55天。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. King AJ, et al. Demonstration of a genetic therapeutic index for tumors expressing oncogenic BRAF by the kinase inhibitor SB-590885. Cancer Res, 2006, 66(23), 11100-11105.

[2]. Takle AK, et al. The identification of potent and selective imidazole-based inhibitors of B-Raf kinase. Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(2), 378-381.

[3]. Smalley KS, et al. Increased cyclin D1 expression can mediate BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E-mutated melanomas. Mol Cancer Ther, 2008, 7(9), 2876-2883

• 溶解度及制备方案

DMSO	5 mg/mL   (11.02 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度  溶剂体积   质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.2049 mL	11.0244 mL	22.0488 mL
5 mM	0.4410 mL	2.2049 mL	4.4098 mL
10 mM	0.2205 mL	1.1024 mL	2.2049 mL

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