SLx-2119：选择性ROCK2抑制剂的研究进展

概述

SLx-2119（也称为KD025）是一种具有口服活性的选择性ROCK2抑制剂，其IC50值为105 nM。该化合物在多种生物活性研究中显示出显著的治疗潜力，目前处于临床二期研究阶段。

物理化学性质

• 分子式：C26H24N6O2
• 分子量：452.508 g/mol
• 外观：粉末状
• 储存条件：-20℃ 3yrs

体外研究

SLx-2119在40μM浓度下能够显著下调肺动脉平滑肌细胞（PASMC）中Tsp-1和CTGF mRNA的表达水平。微阵列分析显示，用SLx-2119处理的人微血管内皮细胞（HMVEC）RNA杂交背景比其他阵列高5倍。

体内研究

在短暂性大脑中动脉闭塞模型中，KD025以100、200或300 mg/kg的剂量腹腔注射，能够剂量依赖性地减少脑梗死体积。值得注意的是，该化合物在老年、糖尿病或雌性小鼠中的疗效至少与正常成年雄性小鼠相当。

激酶选择性实验

通过无细胞酶测定证实了SLx-2119对ROCK2的选择性抑制。实验使用4 mU人ROCK1和ROCK2磷酸化30μM合成ROCK肽底物S6 Long，在含有10μM ATP和33P-ATP的反应体系中进行。结果显示SLx-2119对ROCK2的IC50和Ki值分别为60 nM和41 nM。

细胞实验

Western blot分析证实HMVEC、NHDF和PASMC细胞均表达ROCK1和ROCK2。细胞在含有SLx-2119的培养基中培养24小时后，通过SDS-PAGE和ECL检测技术观察到了相应的蛋白表达变化。

动物实验

研究使用2-3个月大的C57BL/6小鼠（雄性22-30g，雌性16-23g）和12个月大的老年小鼠（33-52g）。通过胃管每12小时给予载体（0.4%甲基纤维素）或KD025（100、200或300 mg/kg）。基于药代动力学特征选择的给药方案显示良好的治疗效果。

溶解性与制备

• DMSO溶解度：90 mg/mL (198.89 mM)
• 乙醇：不溶
• 水：不溶

储备溶液制备方案：

浓度/溶剂体积/质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.2099 mL	11.0495 mL	22.0990 mL
5 mM	0.4420 mL	2.2099 mL	4.4198 mL
10 mM	0.2210 mL	1.1049 mL	2.2099 mL
50 mM	0.0442 mL	0.2210 mL	0.4420 mL

研究意义

SLx-2119作为选择性ROCK2抑制剂，在脑血管疾病、炎症性肠病和心脏移植排斥反应等多个治疗领域显示出潜在应用价值。其良好的选择性和口服生物利用度使其成为有前景的治疗候选药物。

参考文献：

1. Boerma, M., et al. Blood Coagul Fibrinolysis, 2008
2. Lee, J.H., et al. Ann Clin Transl Neurol, 2014
3. Yang W, et al. J Autoimmun. 2018
4. Chen W, et al. Transpl Immunol. 2018