• 生物活性

靶点及简介 ：A BRAF kinase inhibitor

Vemurafenib (PLX4032, RG7204)是一种新型有效的B-RafV600E抑制剂，IC50为31 nM。PLX4032抑制B-RAFV600E, C-RAF, 和 野生型B-RAF, IC50分别为31 nM, 48 nM, 和100 nM。PLX4032 也抑制一些非-RAF激酶,包括ACK1, KHS1,和SRMS, IC50 为18 nM 到51 nM。 PLX4032作用于黑色素瘤细胞系，抑制效果依赖于B-RAF突变状态，因为PLX4032有效抑制含B-RAFV600突变的细胞, 包括V600E, V600D, V600K, 和V600R, 但是对野生型或其他突变没有作用效果。

体外研究

    Vemurafenib（PLX4032）选择性阻断BRAF突变细胞中的RAF / MEK / ERK途径[1]。 RG7204是在17种黑素瘤细胞系中表达RAFV600E而非BRAFWT的那些中有效的增殖抑制剂。 Vemurafenib（RG7204）在CHL-1细胞中诱导高浓度的MEK和ERK磷酸化[2]。 EGFR在黑色素瘤细胞中的异位表达足以引起对PLX4032的抗性[3]。

体内研究

    Vemurafenib（PLX4032,20,25,75 mg / kg，po）引起肿瘤生长的剂量依赖性抑制，较高的暴露导致BRAF突变异种移植物的肿瘤消退[1]。 RG7204（12.5,25和75mg / kg，po）在携带LOX肿瘤异种移植物的小鼠中显着抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退[2]。

细胞实验

    简言之，将细胞以每孔1,000至5,000个细胞的密度接种于96孔微量滴定板中，体积为180μL。对于该测定，Vemurafenib（RG7204）在含有1％DMSO的培养基中以最终测定浓度的10倍制备。细胞铺板后24小时，将20μL适当稀释液一式两份加入板中。根据程序将细胞接种后6天测定平板的增殖。

动物实验

    无胸腺裸鼠，年龄为13至14周，体重约23至25克。对于LOX异种移植物，将0.2mL PBS中的2×10 6个细胞皮下注射到右侧腹侧。将配制成MBP的Vemurafenib（RG7204）在含有2％Klucel LF的含水载体中根据需要悬浮于所需浓度，并用稀HCl调节至pH4。替莫唑胺含有250毫克胶囊。打开胶囊并将其组合成一个批量供应。为了制备原料投配材料，首先将替莫唑胺溶于100％DMSO中，然后用盐水稀释，在10％DMSO / 90％盐水（pH3.4）中形成最终的乳白色悬浮液。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Bollag G, et al. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature, 2010, 467(7315), 596-599.

[2]. Yang H, et al. RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models. Cancer Res, 2010, 70(13), 5518-5527.

[3]. Prahallad A, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature, 2012, 483(7387), 100-103.

• 溶解度及制备方案

DMSO	98 mg/mL  (200.03 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble

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  储备液配制

  Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	2.0411 mL	10.2057 mL	20.4115 mL
  5 mM	0.4082 mL	2.0411 mL	4.0823 mL
  10 mM	0.2041 mL	1.0206 mL	2.0411 mL

  
  
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