• 生物活性

靶点及简介 ：Raf kinases and tyrosine kinases inhibitor,Sorafenib (BAY 43-9006) tosylate是Raf-1和B-Raf的多重激酶抑制剂，无细胞试验中IC50分别为6 nM和22 nM。Sorafenib 还可抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3和c-KIT，对应的IC50值分别为90 nM、20 nM、57 nM、59 nM和68 nM。Sorafenib Tosylate 可诱导autophagy、apoptosis并激活ferroptosis，并具有抗肿瘤活性。

体外研究：

    索拉非尼甲苯磺酸盐还抑制BRAFwt（IC50 = 22 nM），BRAFV599E（IC50 = 38 nM），VEGFR-2（IC50 = 90 nM），VEGFR-3（IC50 = 20 nM），PDGFR-β（IC50 = 57 nM），生化分析中c-KIT（IC50 = 68 nM）和Flt3（IC50 = 58 nM）[1]。当用抗人抗HGF抗体共同处理10-0505细胞时，索拉非尼诱导的c-Met，p70S6K和4EBP1磷酸化显着降低，表明用索拉非尼甲苯磺酸盐治疗导致HGF分泌增加和c-Met活化和mTOR目标[2]。

体内研究：

    索拉非尼甲苯磺酸盐（10,30,50和100mg / kg，口服）治疗以剂量依赖性方式抑制06-0606和10-0505异种移植物的肿瘤生长（P <0.01）。索拉非尼也显着降低了06-0606和10-0505异种移植物的生长速率。用索拉非尼50mg / kg和100mg / kg治疗的小鼠中06-0606肿瘤的重量分别为对照的约13％和5％。 50mg剂量的索拉非尼显着抑制5-1318,26-1004和10-0505行的小鼠肿瘤生长（P <0.01）。对于50mg剂量，T / C比率，其中T和C分别是治疗结束时索拉非尼和媒介物治疗的肿瘤的中位数重量（mg），分别为06-0606,26-1004,5- 1318和10-0505异种移植物分别为0.13,0.10,0.12和0.49 [2]。二乙基亚硝胺（DENA）组的存活率为73.3％，索拉非尼组为83.3％，而正常对照组为100％。与正常对照组相比，DENA组显示肝脏指数显着增加（1.51倍增加，p <0.05），而与DENA组相比，索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低（p <0.05）。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[3]。

激酶实验：

    为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80 ng），wt BRAF或V599E BRAF（80 ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20 mM Tris]中的混合物中（pH 8.2），100mM NaCl，5mM MgCl 2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P] ATP（400Ci / mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。

细胞实验：

    将10-0505,06-0606和26-1004肿瘤精细切碎并用改良的Eagle培养基（MEM）洗涤三次。通过以800×g离心10分钟收获细胞。在存在或不存在5μg/ mL抗人肝细胞生长因子（HGF）抗体的情况下，用无血清MEM中的3或6μM索拉非尼处理细胞48小时。收集来自载体或索拉非尼处理的（无抗人抗体）的总共2mL条件培养基并使用VIVASPIN 20浓缩，并通过蛋白质印迹法测定条件培养基中分泌的HGF [2]。

动物实验：    小鼠[2]对于剂量反应实验，给予携带06-0606和10-0505异种移植物的小鼠4次口服索拉非尼（10,30,50和100mg / kg每日），持续12天。每个治疗组由五只小鼠组成。为了研究索拉非尼的抗肿瘤作用，每天口服给予患有肿瘤的小鼠50mg / kg索拉非尼，持续12天。每个处理组由14只动物组成，每个实验重复至少两次。肿瘤植入后第7天开始治疗。到这时，HCC异种移植物达到约100mm 3的大小。为了研究雷帕霉素和索拉非尼对10-0505异种移植物生长的影响，给患有肿瘤的小鼠（每组14只）口服200μL载体，或50mg / kg索拉非尼，或1mg / kg雷帕霉素，或指示天或雷帕霉素加索拉非尼。通过游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，每周至少监测肿瘤生长两次。肿瘤体积计算如下：[长×宽2×π/ 6]。在研究结束时，用体重杀死小鼠并记录肿瘤重量，收集肿瘤用于分析。大鼠[3]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组; n = 10）每天给予载体8周。第2组（DENA组; n = 15）接受ip单剂量的200mg / kg DENA。第3组（索拉非尼组; n = 12）在DENA ip注射后6周，以10mg / kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

[2]. Huynh H, et al. Sorafenib and rapamycin induce growth suppression in mouse models of hepatocellular carcinoma. J Cell Mol Med. 2009 Aug;13(8B):2673-83.

[3]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.

[4]. Zhu W, et al. Combination of sorafenib and Valproic acid synergistically induces cell apoptosis and inhibits hepatocellular carcinoma growth via down-regulating Notch3 and pAkt. Am J Cancer Res. 2017 Dec 1;7(12):2503-2514.

• 溶解度及制备方案
  

  DMSO	100 mg/mL  (156.98 mM)
  Water	Insoluble
  Ethanol	33 mg/mL   (51.80 mM)

  
  

  制备储备液

  Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	1.57 mL	7.85 mL	15.70 mL
  5 mM	0.31 mL	1.57 mL	3.14 mL
  10 mM	0.16 mL	0.78 mL	1.57 mL
  50 mM	0.03 mL	0.16 mL	0.31 mL

  
  

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