GSK429286A(RHO-15) ：一种高选择性ROCK1/ROCK2抑制剂

生物活性靶点与特性

GSK429286A（也称为RHO-15）是一种高度选择性的ROCK1和ROCK2抑制剂，其IC50值分别为14 nM和63 nM。该化合物表现出比广泛使用的ROCK抑制剂Y-27632更高的选择性，是研究岩石信号通路的重要工具化合物。

体外研究结果

在体外实验中，GSK429286A展现出显著的抑制活性：

• ROCK1抑制：IC50 = 14 nM
• ROCK2抑制：IC50 = 63 nM
• RSK轻度抑制：IC50 = 780 nM
• p70S6K轻度抑制：IC50 = 1940 nM

值得注意的是，在1μM浓度下，GSK429286A能将ROCK2活性降低超过20倍，而在此条件下唯一被显著抑制的其他激酶是MSK1（活性降低约5倍）。特异性评估表明，即使在高达30μM的剂量下，该化合物也不会显著抑制LRRK2（抑制IC50比ROCK2高500倍）。

此外，GSK429286A能显著抑制大鼠主动脉环扩张，IC50为190 nM。在细胞水平上，10μM的GSK429286A处理可消除基底或G14V-Rho突变体诱导的MYPT在HEK-293细胞中Thr850上的磷酸化作用，其作用程度与H-1152和Y-27632相似。

体内研究数据

GSK429286A在雄性Sprague-Dawley大鼠中表现出良好的药代动力学特性：

• 口服生物利用度：61%
• 降压效果：单次口服给药3-30 mg/kg可剂量依赖性地显著降低自发性高血压大鼠的平均动脉压
• 最大效应：30 mg/kg剂量治疗约2小时后，最大降低50 mmHg

实验应用

在动物实验中，研究人员使用自发性高血压大鼠（SHRs）模型，通过单剂量口服强饲法（3、10、30 mg/kg）给予GSK429286A，以评估其对平均动脉压的影响。

相关信号通路

该化合物主要作用于以下信号通路：

• Rock信号通路
• 细胞周期/DNA损伤通路
• 干细胞及Wnt通路
• TGF-beta/Smad信号通路

研究领域

GSK429286A在癌症研究领域具有重要应用价值，为ROCK信号通路的相关研究提供了有力的工具。