• 生物活性

靶点及简介 ：Tucatinib(Irbinitinib;ARRY-380;ONT-380)是有效，选择性的HER2抑制剂，IC50为8nM。

Tucatinib（Irbinitinib, ONT-380）是一种具有口服活性的、可逆的、ATP竞争性的ErbB2（HER2）小分子抑制剂。在体外，妥卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。Irbinitinib（Tucatinib）在很多小鼠肿瘤模型，如乳腺肿瘤(BT-474, MDA-MB-453)、卵巢肿瘤（SKOV-3）、胃癌（N87）模型中，都有较高活性。在BT-474模型中，Irbinitinib以剂量依赖型方式显著抑制肿瘤的生长并大多肿瘤消退。

体外研究：

     Tucatinib（ONT-380）是一种有效的，选择性的ATP竞争性口服给药的HER2小分子抑制剂。对于纯化的HER2酶，Tucatinib具有纳摩尔活性，并且在基于细胞的测定中，HER2对EGFR的选择性约为500倍。相对于EGFR，Tucatinib选择性地抑制受体酪氨酸激酶HER2。在HER2过表达的细胞系中，Tucatinib阻断HER2及其下游效应子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR过表达细胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，证明Tucatinib可能具有阻断HER2信号传导而不会引起EGFR抑制毒性的潜力[1]。

体内研究

       在颅内肿瘤模型的临床前研究中，与拉帕替尼或奈拉替尼相比，用替考替尼（ONT-380）治疗小鼠显示每种药物以最大耐受剂量给药时的存活益处[1]。在Tucatinib（ARRY-380）治疗组中，75％的动物在第43天存活.ARRY-380及其活性代谢物导致脑pErbB2显着减少（80％）[2]。 Tucatinib（ARRY-380）显示出显着的剂量相关肿瘤生长抑制（TGI; 50 mg / kg / d时为50％，100 mg / kg / d时为96％），有许多部分消退（从基线大小减少> 50％）在9/12只动物的较高剂量水平。 Tucatinib（50 mg / kg / d）联合曲妥珠单抗显示98％TGI，9/12只动物完全消退，两次部分消退。在剂量为100 mg / kg / d的Tucatinib联合曲妥珠单抗时，有100％的TGI，所有动物都有完全的反应[3]。

动物实验

      小鼠：对于SKOV-3肿瘤研究，雌性裸鼠在侧腹皮下接种细胞。接受动物：Tucatinib的剂量范围高达200mg / kg / d，PO;和/或曲妥珠单抗，20 mg / kg，IP，Q3D或QW;和/或多西他赛10mg / kg，IV，Q3D;和/或贝伐珠单抗10mg / kg，IP，Q4D x3。定期测量肿瘤大小，监测动物亚组长达90天，以确定无肿瘤存活率[3]。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Moulder-Thompson S, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion Cohort in HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC). Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. pii: clincanres.1496.2016.

[2]. Abstract: In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 852. doi:1538-7445.AM2012-852

[3]. P. Lee, et al. In Vivo Activity of ARRY-380, a Potent, Small Molecule Inhibitor of ErbB2 in Combination with Trastuzumab, Docetaxel or Bevacizumab. Cancer Research

• 溶解度及制备方案

DMSO	96 mg/mL  (199.78 mM)
Ethanol	15 mg/mL  (31.22 mM)
Water	Insoluble

制备储备液

浓度  溶剂体积  质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.0811 mL	10.4054 mL	20.8108 mL
5 mM	0.4162 mL	2.0811 mL	4.1622 mL
10 mM	0.2081 mL	1.0405 mL	2.0811 mL
50 mM	0.0416 mL	0.2081 mL	0.4162 mL



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