• 生物活性

靶点及简介 ：Osimertinib (AZD-9291) 是一种不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂，抑制EGFRL858R 和EGFRL858R/T790M 的 IC50 分别为12 和 1 nM。AZD-9291能够靶向结合EGFR中ATP结合位点的Cys 797。在EGFR重组酶试验中，与野生型EGFR相比，AZD-9291对突变型EGFR AZD-9291具有高出200倍的效力。AZD-9291对其它的受体激酶没有显著的活性。在含有突变型EGFR的细胞中，AZD-9291抑制EGFR的磷酸化时具有更低的IC50值。

体外研究：
Osimertinib（AZD-9291）显示与早期酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抑制EGFR细胞中EGFR磷酸化相似的效力，所述EGFR细胞含有致敏EGFR突变体，包括PC-9（ex19del），H3255（L858R）和H1650（ex19del），平均IC50 AZD-9291的值为13至54 nM。 Osimertinib（AZD-9291）也有效抑制T790M突变细胞系（H1975（L858R / T790M），PC-9VanR（ex19del / T790M）中EGFR的磷酸化，平均IC50效力小于15 nM [1]。

体内研究：

用Osimertinib（AZD-9291）（5mg / kg /天）治疗荷瘤小鼠一至两周。在治疗后数天内，5只C / L858R小鼠中的5只在Osimertinib（AZD-9291）治疗后通过磁共振成像MRI显示肿瘤体积减少近80％，而用载体治疗的5只小鼠中有5只显示肿瘤生长[1]。 Osimertinib（AZD-9291）显示相对于先前描述的化合物改善的大鼠PK，降低的hERG亲和力和改善的IGF1R边缘，因此选择该化合物用于进一步研究。与先前描述的先导化合物相比，Osimertinib（AZD-9291）还提供了更广泛的化学和分布多样性。在三种功效模型中给予奥西替尼（AZD-9291）后，在相对低的剂量（10mg / kg每天）下观察到相当的功效。当Osimertinib（AZD-9291）以每天5mg / kg的剂量给药时，也观察到优异的功效[2]。

细胞实验：
在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。

在EGFRm+ (e.g. PC9；< 25 nM)和EGFR m+/T790M (e.g. H1975；< 25 nM)细胞系中，AZD9291有效抑制EGFR的磷酸化。然而，在野生型EGFR (e.g. LoVo；> 500 nM)细胞系中，AZD9291具有较低的活性。同样地，与野生型细胞系相比，AZD9291在突变型EGFR细胞系中具有更显著的抑制细胞增殖的活性。

动物实验：
在EGFRm+（PC9）和EGFRm+/ T790M（H1975）肿瘤模型中，AZD9291以5 mg/kg的剂量每天一次口服给药，14天后引起显著的肿瘤消退，分别获得了178%和119%的生长抑制。而且，5 mg/kg的AZD9291可引起EGFRm+和EGFRm+/ T790M转基因小鼠肺肿瘤的显著收缩。肿瘤生长抑制与EGFR磷酸化的显著抑制以及关键的下游信号通路（比如AKT和ERK）相关。在PC9和H1975异种移植肿瘤中，AZD9291的慢性长期治疗可引起完全和持续性的效应，在连续40天给药后没有可见的肿瘤，并一直维持100天以上。而且，临床前数据显示，对于已获得HER-2扩增机制抗性的肿瘤，AZD9291也具有效果，因而其在TKI耐药患者中也可能起作用。

• 验证及参考文献

参考文献：

[1]. Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):1046-61.

[2]. Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistancemutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem. 2014 Oct 23;57(20):8249-67.

• 溶解度及制备方案
  

  
  

  	Solvent	Max Conc. mg/mL	Max Conc. mM
  Solubility
  	DMSO	15.0	30.0

  
  

  Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	2.00 mL	10.01 mL	20.02 mL
  5 mM	0.40 mL	2.00 mL	4.00 mL
  10 mM	0.20 mL	1.00 mL	2.00 mL
  50 mM	0.04 mL	0.20 mL	0.40 mL

  
  关键词：AZD9291 (Osimertinib), Osimertinib; Mereletinib, AZD9291 (Osimertinib)供应商, EGFR/HER2抑制剂, 购买AZD9291 (Osimertinib), AZD9291 (Osimertinib)溶解度, AZD9291 (Osimertinib)结构式
  
  
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