• 生物活性

靶点及简介 ：A pan-BCR-ABL inhibitor,multi-kinase inhibitor

Ponatinib是一种有效的，可口服的多靶点激酶抑制剂，抑制Abl，PDGFRα，VEGFR2，FGFR1 和 Src 的 IC50 分别为0.37 nM， 1.1 nM，1.5 nM，2.2 nM和5.4 nM。

Ponatinib是有效的可用于口服的多靶点激酶抑制剂，作用于野生型细胞,及T315I 突变细胞IC50分别为1.2和8.8nM。 Ponatinib抑制Ba/F3衍生细胞系的增殖。 Ponatinib作用于表达野生型或T315I突变型BCR-ABL的CML细胞系，有效抑制BCR-ABL调节的信号。

体外研究

    Ponatinib（AP24534）有效抑制天然ABL（IC50：0.37nM），ABLT315I（IC50：2.0nM）和其他临床上重要的ABL激酶结构域突变体（IC50：0.30-0.44nM）。 Ponatinib还抑制SRC（IC50：5.4nM）和受体酪氨酸激酶的VEGFR，FGFR和PDGFR家族成员。 Ponatinib有效抑制表达天然BCR-ABL的Ba / F3细胞的增殖（IC50：0.5nM）。所有测试的BCR-ABL突变体对Ponatinib（IC50：0.5-36 nM）仍然敏感，包括BCR-ABLT315I（IC50：11 nM）[1]。 Ponatinib（AP24534）抑制FLT3，KIT，FGFR1和PDGFRα的体外激酶活性，IC50值分别为13,13,2和1nM。 Ponatinib以剂量依赖性方式抑制所有4种RTK的磷酸化，IC50值在0.3至20nM之间。与这些激活受体在驱动白血病发生中重要的一致，Ponatinib也有效抑制所有4种细胞系的活力，IC50值为0.5至17nM。相反，抑制RS4的IC50;表达天然（未突变的）FLT3的11个细胞超过100nM [2]。

体内研究

    在其中小鼠注射Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞的存活模型中，以高达300mg / kg的剂量施用达沙替尼对存活时间没有影响。相比之下，使用Ponatinib（AP24534）治疗可以剂量依赖的方式延长生存期。 Ponatinib以5,15和25mg / kg口服给药19天，将中位存活时间延长至19.5,26和30天，分别与载体治疗小鼠的16天相比（所有三个剂量水平p <0.01）。在异种移植模型中进一步评估Ponatinib（AP24534）的抗肿瘤活性，其中将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下注射到小鼠中。与载体治疗的小鼠相比，Ponatinib以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，每日口服10和30mg / kg时肿瘤生长受到显着抑制（％T / C分别为68％和20％;两种剂量水平均p <0.01）。每日口服50mg / kg Ponatinib引起显着的肿瘤消退（％T / C = 0.9％，p <0.01），与治疗开始时相比，最终测量的平均肿瘤体积减少96％。在研究期间，Ponatinib在所有有效剂量水平下都具有良好的耐受性;对于10,30和50mg / kg剂量组，体重的最大降低分别<5％，<5％和<12％，没有明显毒性的迹象[1]。将Ponatinib（1-25mg / kg）口服给药，每天一次，持续28天，给予携带MV4-11异种移植物的小鼠。 Ponatinib以剂量依赖性方式有效抑制肿瘤生长。施用1mg / kg（测试的最低剂量）导致肿瘤生长的显着抑制（TGI = 46％，P <0.01），并且2.5mg / kg或更大剂量导致肿瘤消退[2]。

细胞实验

    将Ba / F3细胞系分布在96孔板（4×103细胞/孔）中，并与升高浓度的Ponatinib孵育72小时。使用的抑制剂范围是：对于表达BCR-ABL的细胞为0-625nM，对于BCR-ABL阴性细胞为0-10,000nM。使用基于甲硫基磺酸盐（MTS）的活力测定法测量增殖。 IC50值报告为一式四份进行的三次独立实验的平均值。对于使用CML或正常原代细胞的细胞增殖实验，将单核细胞接种于96孔板（5×104细胞/孔）中，梯度浓度的Ponatinib（0-1000nM）在补充有10％FBS，L-谷氨酰胺的RPMI中，青霉素/链霉素和100μMβ-巯基乙醇。孵育72小时后，通过对细胞进行MTS测定来评估细胞活力[1]。

动物实验

    小鼠[1]对于Ba / F3存活模型，将表达天然BCR-ABL或BCR-ABLT315I的Ba / F3细胞注射到雌性SCID小鼠的尾静脉中（100μL的1×107细胞/ mL无血清悬浮液）介质）。开始72小时后，通过用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75），Ponatinib或达沙替尼口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。根据IACUC指南牺牲濒死动物。在尸检时，由于肿瘤细胞浸润，小鼠有明显的脾肿大。使用Kaplan-Meier方法分析存活数据，并且使用Log-rank测试评估统计显着性，比较每个治疗组与媒介物组的存活时间。对于Ba / F3肿瘤模型，将Ba / F3 BCR-ABLT315I细胞皮下植入雌性裸鼠的右胁腹（100μL在无血清培养基中的1×10 7细胞/ mL细胞悬浮液）。当平均肿瘤体积达到约500mm 3时，将小鼠随机分配至治疗组。用载体（25mM柠檬酸盐缓冲液，pH 2.75）或Ponatinib口服管饲法每天一次处理小鼠，连续19天。计算肿瘤体积（mm 3）。为了在治疗期结束时确定肿瘤生长抑制，在最终测量时计算治疗组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积（％T / C）。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. O'Hare T, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell, 2009, 16(5), 401-412.

[2]. Gozgit JM, et al. Potent activity of ponatinib (AP24534) in models of FLT3-driven acute myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Mol Cancer Ther, 2011, 10(6), 1028-1035.

[3]. Uchida T, et al. Hes1 upregulation contributes to the development of FIP1L1-PDGRA-positive leukemia in blast crisis. Exp Hematol. 2014 May;42(5):369-379.e3.

• 溶解度及制备方案

DMSO	73 mg/mL  (137.07 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度 溶剂体积 质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.8777 mL	9.3886 mL	18.7772 mL
5 mM	0.3755 mL	1.8777 mL	3.7554 mL
10 mM	0.1878 mL	0.9389 mL	1.8777 mL
50 mM	0.0376 mL	0.1878 mL	0.3755 mL

• 
  关键词：AP24534, Ponatinib, AP24534供应商, Src-bcr-Abl抑制剂, 购买AP24534, AP24534溶解度, AP24534结构式
  
  特定的存储和包装每个产品的信息在产品说明书上都有注明。大多数DKM产品，在推荐的条件下存储可稳定保存两年。产品有时建议的储存温度不同，大多数建议储存在-20°C，抑制剂属于化学试剂，可在常温下运输储存两周左右。即使如此，我们保证产品的出货量将保持产品质量的条件下，一般都会放入冰袋。望阁下收到产品后，请按照产品数据表建议适当存储。
  
  
  如果需要长期保存，请于零下二十度低温保存。
  
  禁止用于人体及治疗！
  
  退换货政策
  
  DKM提供宽松的退换货承诺，努力为您营造最优的购物体验。每个订单DKM只提供一次退换货服务，为了确保您的权益，请您仔细阅读以下内容：
  
  1. 请在返还样品之前事先与我们取得联系，以确保产品是直接向我们或者当地代理商购买的；
  
  2. 自收到货物起七天内，如因运输过程有问题或其他任何问题，您可以提出退换货要求；自收到货物起365天内，如因产品质量有问题，您可以提出退换货要求。
  
  3. 请使用我们的快递账号进行退换货，您无需为此承担任何费用。
  
  4. 如您已收到由DKM开具的发票，则办理退货或订单金额发生变更的换货时，请将发票随商品一同返还给DKM。请您妥善保管发票，如发票丢失，将无法办理退换货手续。
  
  5. 对于合理的退换货要求，我们会在七个工作日内处理完成您的款项退还和新换货物的运输等，请耐心等待。