• 生物活性

靶点及简介 ：Inhibits DNA synthesis,deoxycytidine analog

Gemcitabine (LY-188011, NSC 613327) HCl是一种DNA synthesis抑制剂，作用于PANC1，MIAPaCa2，BxPC3和Capan2细胞，IC50分别为50 nM， 40 nM， 18 nM和12 nM。

体外研究：

    MTS测定证明,15nM的吉西他滨,50μM的吲哚-3-甲醇(I3C)和该组合不影响hTERT-HPNE细胞活力。然而,用15nM的吉西他滨,50μM的I3C和该组合治疗分别导致BxPC-3细胞31％,19％和72％的细胞死亡[1]。

体内研究

    研究的目的是配制盐酸吉西他滨(盐酸吉西他滨)的PLGA纳米颗粒(NPs),以通过Peyer's贴剂的M细胞吸收来增强口服生物利用度。由于半衰期短(8-17分钟),快速代谢和有限的肿瘤摄取,盐酸吉西他滨可作为静脉输注使用。与口服给药后的普通药物溶液相比,装载吉西他滨的PLGA NPs的相对生物利用度提高了21.47倍[2]。静脉注射剂量为50,100和120,以及300 mg/kg的吉西他滨后,最高剂量导致相当大的体重减轻(从第一次注射的第3天开始评估的所有时间点p <0.05)未治疗组的死亡率和完全死亡率,而120 mg/kg被确定为致死剂量10％(LD10)和100 mg/kg被认为是最大耐受剂量,不会导致任何死亡和最小体重减轻[3]。

细胞实验

    将细胞（人胰腺细胞系，Mia PaCa-2，BxPC-3，AsPC-1，PANC-1，PL-45和正常胰腺导管上皮细胞，hTERT-HPNE细胞）接种到96孔板中（3000细胞/孔）一式三份。孵育过夜后，更换培养基并用I3C和/或NBMPR处理细胞24小时。再次更换培养基，并在存在或不存在相同浓度的I3C和/或NBMPR的情况下，在含有不同浓度的吉西他滨的培养基中培养细胞48小时。然后将细胞进行CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（MTS）。在加入20μLMTS试剂/孔后2小时测量490nm处的吸光度[1]。载有盐酸吉西他滨的NPs对Caco-2细胞的体外细胞毒性进行6小时以检查NPs在转运/渗透性研究期间的毒性，并且使用MTT测定法评估对K562细胞的抗增殖作用48小时。将细胞在96孔板中以1.0×10 4个细胞/孔的接种密度培养48小时。通过在CO 2培养箱中在37℃下用150μL样品溶液（0.1,1,10,100μg/ mL）替换每个孔中的培养基来开始实验。孵育4,24和48小时后，除去培养基并向每个孔中加入150μL无血清培养基中的MTT试剂（1mg / mL）。然后将板在37℃下再孵育4小时。在孵育期结束时，除去培养基并用150μLDMSO溶解细胞内甲,,并通过在具有Soft Max Pro的微板多检测仪器SpectraMax M2上读取590nm处的吸光度来定量。培养基处理的细胞用作对照。基于相对于暴露于阴性对照的细胞的吸光度测量的吸光度计算细胞活力百分比[2]。

动物实验

    大鼠[2]对三组雄性Wistar大鼠（n = 6）进行单次口服剂量生物利用度研究。借助注射器和婴儿喂食管口服给予制剂。第一组给予蒸馏水，第二组给予盐酸吉西他滨在蒸馏水中的溶液，第三组给予加有盐酸吉西他滨的NPs，剂量为10mg / kg。在口服剂量后0.5,1,2,4,24,48,72小时，借助毛细管通过眶后静脉丛穿刺抽取血样（0.3mL）。将样品收集在含有10μM四氢尿苷的肝素化Eppendorf管中，以3400rpm离心15分钟并收集血浆。向其中加入200μL乙腈并涡旋5分钟，然后以5000rpm离心15分钟。分离有机相，并在真空烘箱中减压蒸发。将残余物溶于流动相（0.15mL）中，涡旋1分钟，然后以13,000rpm离心5分钟。然后将20μL上清液注入HPLC柱中并通过HPLC分析。将重约15至18g的小鼠[3] DBA / 2小鼠（5-6周龄）用于该研究。给小鼠随意提供标准小鼠食物和水。在体外维持L1210 wt白血病细胞，并将它们静脉内（1×105）注射到小鼠体内，以形成全身性转移性白血病模型。将小鼠分成6组，每组7至8只小鼠：未处理，用角鲨烯纳米颗粒处理，用100mg / kg吉西他滨处理，用吉西他滨20mg / kg等效SQgem纳米组装物处理，用100mg / kg阿糖胞苷处理，和每天用100mg / kg阿糖胞苷治疗5天。在注射白血病细胞（第0天）后，所有组的小鼠在第1,5,9和14天（即注射白血病细胞后数天）通过静脉注射接受治疗，除了未治疗组和组。每天用静脉注射途径用阿糖胞苷治疗。定期监测小鼠的体重差异和存活率。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

• [1] Shi X, et al. Oncology. 2002, 62(4), 354-362.
• [2] Holcomb BK, et al. J Gastrointest Surg. 2012.
• [3] Hou J, et al. PLoS One. 2012, 7(5), e36252.

• 溶解度及制备方案
  

  Water	59 mg/mL  (196.89 mM)
  DMSO	Insoluble
  Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度  溶剂体积   质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	3.3371 mL	16.6856 mL	33.3712 mL
5 mM	0.6674 mL	3.3371 mL	6.6742 mL
10 mM	0.3337 mL	1.6686 mL	3.3371 mL
50 mM	0.0667 mL	0.3337 mL	0.6674 mL

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