• 生物活性

靶点及简介 ：Antitumour antibiotic,inhibits TOPO II，Doxorubicin hydrochloride是一种有细胞毒性的蒽环类抗生素，用于治疗多种癌症。 Doxorubicin 在癌细胞中起作用的可能机制是嵌入 DNA 和破坏 topoisomerase-II 介导的DNA修复。阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应。具有强烈的细胞毒性作用。其作用机制主要是阿霉分子嵌入DNA而抑制核酸的合成。

体外研究：    

在最高测试浓度（分别为2μM和10μM）下阿霉素和辛伐他汀的组合可杀死97％的Hela细胞[2]。Adriamycin是抗菌的蒽环霉素，通常在两种水平发挥其抗肿瘤活性，改变DNA，和产生自由基，通过DNA损伤，触发癌细胞凋亡。Adriamycin 通过插入到 DNA链中而阻断DNA合成，且抑制DNA拓扑异构酶 II(TOP2)。Adriamycin 作用于快速增值和表达高水平TOP2的细胞最有效。此外, Adriamycin通过产生神经酰胺(通过激活p53 或其他下游通路如JNK而促进凋亡)而触发凋亡，通过丝苏氨酸蛋白酶而降解,线粒体中释放细胞色素 c,提高 FasL(死亡受体Fas/CD95 配体)mRNA产量, 且产生更多的自由基。使用GSNO(亚硝基谷胱甘肽)预处理，抑制抗Doxorubicin的乳腺癌细胞系MCF7/Dx,伴随着增强蛋白谷胱甘肽和核中Doxorubicin 的积累。 在共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)，及ATM 和 Rad3相关的(ATR)信号通路中，提高的 cyclin G2(CycG2)表达和蛋白磷酸化修饰导致Adriamycin诱导的G2/M 检查点停滞。 Adriamycin作用于小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和心肌细胞，抑制AMP活化蛋白激酶(AMPK),导致SIRT1 功能障碍,p53 累积, 且促进细胞死亡。 Adriamycin产生明显的热休克反应，抑制热休克蛋白或使热休克蛋白沉默增强，Adriamycin增强促进神经母细胞瘤细胞凋亡的效果。在不可测量蛋白酶抑制的条件下，纳摩尔Adriamycin处理神经母细胞瘤细胞，使特定的一系列蛋白过泛素化，这种作用存在剂量依赖性，且引起泛素化酶，如乳酸脱氢酶和α-烯醇酶的缺失，α-enolase, 蛋白泛素化模式与蛋白酶抑制剂Bortezomib相似,说明Adriamycin也可通过损伤蛋白而发挥作用。

体内研究：

    携带PC3异种移植物的小鼠注射2,4或8mg / kg多柔比星，并随时间测量肿瘤体积。 2mg / kg的剂量不影响肿瘤生长，而较高剂量最初延迟肿瘤生长（第18天和第22天p <0.05），4mg / kg或8mg / kg阿霉素显着降低PC3异种移植物中c-FLIP的水平。 [3]。单次腹膜内注射10mg / kg（多柔比星1）在大鼠中给药，每天10次腹膜内注射1mg / kg（多柔比星2），或每周5次腹膜内注射2mg / kg（多柔比星3）。在阿霉素1中第28天观察到80％的死亡率，而在第107天和第98天，阿霉素2和阿霉素3分别达到80％的死亡率。在多柔比星DOX1中，第2周的分数缩短减少30％，在阿霉素2中第13周减少55％，在阿霉素3中第13周减少42％[4]。虽然Adriamycin的使用价值受其慢性和急性毒副作用所限制，但是Although 在治疗乳腺癌和食道癌，儿童实体瘤，骨肉瘤，Kaposi’s 肉瘤,软组织肉瘤, 及Hodgkin和非-Hodgkin 淋巴癌方面仍然是必需的。 [2]在体内, Adriamycin与腺病毒MnSOD (AdMnSOD) 及1,3 - 双（2 - 氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU）联用降低 MB231 肿瘤体积和延长小鼠寿命，具有最大作用效果

细胞实验：

    将160μLHela细胞悬浮液（3×10 4细胞/ mL）分配到三个96孔U形底微量培养板中，并在37℃，5％CO 2的完全湿润气氛中孵育24小时。在板1中，加入多柔比星（20μL;终浓度，0.1-2μM）和辛伐他汀（20μL;终浓度，0.25-2μM）的连续稀释液至终体积200μL并再孵育72小时。在板2和3中，加入每种药物（辛伐他汀或多柔比星，40μL）的连续稀释液。在24小时的温育期后，吸出培养基并在PBS中洗涤细胞。然后，加入其他药物（40μL）的连续稀释液并补充培养基至终体积为200μL，并孵育48小时。多柔比星和辛伐他汀单独用作阳性对照（每孔40μL），仅用溶剂处理的细胞被认为是阴性对照。为了评估细胞存活，向每个孔中加入20μLMTT溶液（PBS中5mg / mL）并孵育3小时。然后用150μLDMSO代替培养基，并通过重复移液溶液实现甲crystals晶体的完全溶解。然后通过ELISA板读数器在540nm测定吸光度。在4或8个孔中测定每种药物浓度并重复3次。阿霉素的细胞毒性/细胞抑制作用表示为相对存活率（％对照）并计算。阴性对照中细胞存活的百分比假定为100.相对存活率=（实验吸光度 - 背景吸光度）/（未处理对照的吸光度 - 背景吸光度）×100％[2]。

动物实验：

    小鼠[3]使用无胸腺雄性裸鼠（3-4周龄）。将PC3细胞（4×106）皮下注射到小鼠的侧腹中。将携带肿瘤的动物随机分配到治疗组（每组5或6只小鼠），并且当异种移植物达到约100mm 3的体积时开始治疗。使用数字卡尺测量肿瘤并使用以下公式计算体积：体积=宽度2×长度×0.52，其中宽度表示肿瘤的较短尺寸。如所示使用载体（含有0.1％BSA的PBS），阿霉素（2-8mg / kg），Apo2L / TRAIL（500μg/动物）或4mg / kg多柔比星的组合然后500μgApo2L/的施用来施用处理。落后。全身施用阿霉素，而在肿瘤内或全身施用Apo2L / TRAIL。所有治疗都给予一次。每天监测小鼠的不良反应迹象（无精打采和邋app的外观）。治疗似乎很好耐受。计算每个数据点的平均值±SEM。通过学生t检验分析治疗组之间的差异。当P <0.05时，差异被认为是显着的。大鼠[4]将30只雄性Sprague-Dawley大鼠（体重250-300g）随机分配到3个实验组中的1个：阿霉素方案1（多柔比星1，n = 10），阿霉素方案2（多柔比星2，n = 10），或阿霉素方案3（多柔比星3，n = 10）。对于所有阿霉素治疗方案，阿霉素的累积剂量为10mg / kg。附表1涉及以10mg / kg单次推注腹膜内注射阿霉素。附表2涉及以1mg / kg连续10天腹膜内注射多柔比星10次。附表3涉及5次腹膜内注射2mg / kg的阿霉素，每周一次，持续5周。在第一次阿霉素治疗之前和开始阿霉素治疗后每周一次，在所有存活的动物中评估血压和心脏功能，只要每组至少有3只大鼠。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Nitiss JL, et al. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy.Nat Rev Cancer. 2009 May;9(5):338-50.

[2]. Sadeghi-Aliabadi H, et al. Cytotoxic evaluation of doxorubicin in combination with simvastatin against human cancer cells. Res Pharm Sci. 2010 Jul;5(2):127-33.

[3]. El-Zawahry A, et al. Doxorubicin increases the effectiveness of Apo2L/TRAIL for tumor growth inhibition of prostate cancerxenografts. BMC Cancer. 2005 Jan 7;5:2.

[4]. Hayward R, et al. Doxorubicin cardiotoxicity in the rat: an in vivo characterization. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2007 Jul;46(4):20-32.

• 溶解度及制备方案
  溶解度
  

  DMSO	100 mg/mL    (172.42 mM)
  Water	100 mg/mL    (172.42 mM)
  Ethanol	Insoluble

  制备储备液

  浓度  溶剂  体积   质量	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	1.7242 mL	8.6210 mL	17.2420 mL
  5 mM	0.3448 mL	1.7242 mL	3.4484 mL
  10 mM	0.1724 mL	0.8621 mL	1.7242 mL
  50 mM	0.0345 mL	0.1724 mL	0.3448 mL

  
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