• 生物活性

靶点及简介 ：
MCC950 sodium是一种有效，选择性的 NLRP3 抑制剂，在BMDMs 和 HMDMs中的 IC50 分别为 7.5 nM 和 8.1 nM。

MCC950 (CP-456773) sodium salt 是一种有效的、选择性的NLRP3抑制剂，在骨髓来源的巨噬细胞和人类单核细胞衍生的巨噬细胞中，抑制经典和非经典NLRP3激活，IC50分别为7.5和8.1 nM。MCC950特异性抑制NLRP3的激活，不抑制AIM2，NLRC4或NLRP1这些炎症小体。

MCC950还能剂量依赖性地抑制IL-1β的分泌，但不能抑制TNF-α的分泌。MCC950能特异性地阻断caspase-11引导的NLR3激活和非经典途径刺激下的IL-1β分泌。MCC950即使在10μM的浓度下，也不会抑制NLRC4刺激的IL-1β和TNF-α分泌（由鼠伤寒沙门氏菌激活）。

体外研究：
MCC950以纳摩尔浓度阻断规范和非规范NLRP3活化。 MCC950特异性抑制NLRP3，但不抑制AIM2，NLRC4或NLRP1激活。在小鼠骨髓衍生的巨噬细胞（BMDM）和人单核细胞衍生的巨噬细胞（HMDM）中测试MCC950对NLRP3炎性体活化的影响。 MCC950在BMDM中的IC50约为7.5nM，而在HMDM中它具有相似的抑制能力（IC50 = 8.1nM）。 MCC950还剂量依赖性地抑制IL-1β但不抑制TNF-α分泌.MCC950在刺激非经典途径时特异性地阻断胱天蛋白酶-11-指导的NLRP3活化和IL-1β分泌。即使浓度为10μM，MCC950也不抑制NLRC4刺激的IL-1β和TNF-α分泌（由鼠伤寒沙门氏菌激活）。 MCC950不响应鼠伤寒沙门氏菌而抑制胱天蛋白酶-1活化或IL-1β加工。细胞裂解物中前caspase-1和pro-IL-1β的表达基本上不受MCC950处理的影响[1]。

体内研究：

MCC950可降低白细胞介素-1p（IL-1β）的产生，并减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的严重程度，这是一种多发性硬化症的疾病模型。用MCC950预处理降低了IL-1β和IL-6的血清浓度，同时它没有显着降低TNF-α的量。用MCC950治疗小鼠可延迟发病并降低EAE的严重程度。在第22天处死的小鼠的脑单核细胞的细胞内细胞因子染色和FACS分析显示，与PBS处理的小鼠相比，MCC950处理的小鼠中IL-17和IFN-γ产生CD3 + T细胞的频率适度降低。 CD3 + T细胞的CD4 +和γδ+亚群中IFN-γ，特别是产生IL-17的细胞数也减少[1]。

细胞实验：
BMDM接种量为5×105 / mL或1×106 / mL，HMDM为5×105 / mL，PBMC为2×106 / mL或5×106 / mL，96孔板。第二天，更换过夜培养基，用来自大肠杆菌血清型EH100（ra）TLRgrad的10ng / mL LPS刺激细胞3小时。除去培养基并用含有DMSO（1：1,000），MCC950（0.001-10μM），格列本脲（200μM），小白菊内酯（10μM）或拜耳半胱氨酰白三烯受体拮抗剂1-（5-）的无血清培养基（SFM）代替。羧基-2 {3- [4-（3-环己基丙氧基）苯基]丙氧基}苯甲酰基）哌啶-4-羧酸（40μM）30分钟。然后用炎性体激活剂刺激细胞：用Lipofectamine 200转染5mM腺苷5'-三磷酸二钠盐水合物（ATP）（1h），1μg/ mL聚（脱氧腺苷 - 胸苷）酸钠盐（Poly dA：dT）（ 3-4小时，200μg/ mL MSU（过夜）和10μM尼日利亚菌素（1小时）或鼠伤寒沙门氏菌UK-1菌株。还用25μg/ mL聚腺苷酸 - 聚尿苷酸（4小时）刺激细胞。对于非经典炎性体活化，将细胞用100ng / mL Pam3CSK4引发4小时，除去培养基并用含有DMSO或MCC950的SFM替换，并使用0.25％FuGENE转染2μg/ mL LPS 16小时。除去上清液并使用ELISA试剂盒分析。使用CytoTox96非放射性细胞毒性测定法测量LDH释放[1]。

动物实验：
用含有4mg / mL（0.4mg /小鼠）热灭活MTB的CFA乳化的150μgMOG肽35-55皮下免疫小鼠[1] C57BL / 6小鼠。在第0天和第2天用500ng百日咳毒素（PT：kaketsuken）腹膜内注射小鼠。在诱导疾病时，第0天，第1天和第2天以及之后每2天对小鼠（10mg / kg）腹膜内施用MCC950。对照小鼠在相同时间点施用载体（PBS）。每天观察小鼠的疾病临床症状（非盲）。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Coll RC, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55.

[2]. Zhai Y, et al. Inhibiting the NLRP3 Inflammasome Activation with MCC950 Ameliorates Diabetic Encephalopathy in db/db Mice. Molecules. 2018 Feb 27;23(3). pii: E522.

• 溶解度及制备方案
  

  
  

  	Solvent	Max Conc. mg/mL	Max Conc. mM
  Solubility
  	Soluble in DMSO	50.0	117.24
  	Water	30.0	70.35

储备液配制


Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.34 mL	11.72 mL	23.45 mL
5 mM	0.47 mL	2.34 mL	4.69 mL
10 mM	0.23 mL	1.17 mL	2.34 mL
50 mM	0.05 mL	0.23 mL	0.47 mL


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