Bispecific Antibodies双特异性抗体bsAbs：癌症免疫治疗的革新力量

在癌症治疗的漫长征程中，每一次医学突破都为患者带来新的希望。随着科学技术的飞速发展，免疫治疗已成为抗癌领域最具前景的策略之一。传统的单克隆抗体疗法虽然有效，但面对肿瘤的复杂性和多变性，单一靶点的局限性逐渐显现。正是在这样的背景下，bsAbs双特异性抗体Bispecific Antibodies以其独特优势应运而生，正在革新肿瘤免疫治疗的格局。

bsAbs双特异性抗体Bispecific Antibodies的结构和格式

广义上说，双特异性抗体分为两类：带有Fc区域和不带Fc区域的。

现有BsAbs共100多种，依据不同结构和功能特点，可大致分为:

含可结晶片段(fragment crys tallizable，Fc)区的BsAbs(IgG样BsAbs)和不含Fc区的BsAbs(非IgG样BsAbs)。IgG样BsAbs保留了传统单抗的Fc区，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)和补体依赖性细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity，CDC)等多种途径实现对靶细胞的清除。非IgG样BsAbs大多以单链可变片段(single chain variable frag ment，scFv)为基础构成，分子量较小，具有更好的渗透性和组织穿透能力，且具有较低免疫原性，不良事件发生率显著降低。

重组DNA技术的出现导致了多种重组双特异性抗体的产生。请在下图中查看一些格式的示例。

图: 首批Bispecific Antibodies双特异性抗体是通过化学交联单克隆抗体（mAbs）或Fab片段，或者通过四重杂交技术开发的。重组抗体工程技术使得可以创造包括母单克隆抗体的可变重链（V_H）和轻链（V_L）结构域的重组双特异性抗体片段。一些示例包括scFv（单链可变片段抗体）、BsDb（双特异性二抗体）、scBsDb（单链双特异性二抗体）、scBsTaFv（单链双特异性串联可变结构域）、DNL-(Fab)3（连接锁定三价Fab）、sdAb（单域抗体）、BssdAb（双特异性单域抗体）。

双特异性抗体的工作原理：精准打击双靶点

双特异性抗体拥有两个不同的结合位点，可以同时识别并结合两种不同的靶分子。这种"双重锁定"的机制使其在癌症治疗中展现出独特优势：

• 提高特异性：同时识别两个肿瘤相关靶点，能更精确地区分癌细胞与正常细胞，减少脱靶毒性
• 增强疗效：通过协同作用，同时阻断两条致癌通路，或将免疫细胞更紧密地"连接"到癌细胞上
• 克服耐药：当肿瘤对单一靶点药物产生耐药时，双特异性抗体可以通过靶向新的补偿性通路重新获得疗效

主要类型及应用领域

靶向双受体抑制的bsAbs

Amivantamab是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和肝细胞生长因子受体（MET）的双特异性抗体，已获得美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌。

靶向配体受体抑制的bsAbs

这类抗体可以同时阻断两种不同的配体，或配体与受体的组合。例如ivonescimab（AK112）已在中国获批，靶向程序性死亡受体1（PD1）和VEGF，通过抑制血管生成的同时解除免疫抑制，达到更好的抗肿瘤效果。

效应细胞接合器

这类双特异性抗体像一座"桥梁"，一端连接肿瘤细胞，另一端连接免疫效应细胞。Blinatumomab是首个获得FDA批准的双特异性抗体，靶向CD19和CD3，用于治疗急性淋巴细胞白血病。

临床进展与未来展望

目前，全球已有超过300项临床试验正在评估200多种不同的双特异性抗体分子，其中约75%用于实体瘤治疗，25%用于血液系统恶性肿瘤。已有10种双特异性抗体药物获批上市，其中9种在美国和/或欧洲批准，而cadonilimab则在中国率先获批。

未来发展方向包括：

• 三特异性TCE：多维度增强免疫效应
• 前药方法：在肿瘤局部选择性激活
• PROTAC bsAbs：靶向降解致癌蛋白
• 新型递送策略：局部产生，精准作用

结语

双特异性抗体领域在近年来取得了实质性进展，通过同时靶向两个关键分子，在提高疗效、克服耐药性和降低副作用方面展现出巨大潜力。尽管单一疗法不太可能完全治愈所有癌症，但双特异性抗体的出现无疑为癌症免疫治疗带来了新的希望。

参考文献

1. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024 Mar 6.

2. Development of Bispecific Antibody for Cancer Immunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.