| 产品名 | RNK08954 |
| CAS号 | 3032602-44-8 |
| 化学式 | C36H36F2N6O3 |
| 分子量 | 638.71 |
RNK08954是一种具有口服活性的KRASG12D抑制剂，其Kd值为0.0395 nM。该化合物能选择性结合处于非活性GDP结合状态的KRASG12D，抑制KRAS介导的下游信号通路中p-ERK1/2的表达。研究表明，RNK08954可有效抑制携带KRASG12D突变的细胞增殖，诱导G0-G1期细胞周期阻滞，并在小鼠异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。该化合物在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的研究中展现出良好的应用前景。
RNK08954对KRAS G12D靶点表现出极高的亲和力，Kd值达到39.5 pM。与其他KRAS突变体及野生型KRAS相比，RNK08954对KRASG12D具有显著的选择性优势。
结合特性：RNK08954能强效且选择性地结合非活性GDP结合状态的KRASG12D，而对其他KRAS突变体及野生型KRAS的亲和力明显较低。
信号通路抑制：在KRASG12D突变型SW1990细胞中，RNK08954（5-1250 nM；6-72 h）能有效抑制KRAS下游信号通路。在6小时时对p-ERK1/2抑制作用的IC50＜5.14 nM，且这种抑制作用可持续至72小时。
细胞活力抑制：RNK08954（72 h）能强效抑制KRASG12D突变型人肿瘤细胞系的活力，其中位IC50为10.8 nM。该化合物对KRAS野生型及非G12D型KRAS突变细胞表现出高度选择性。
细胞周期影响：在KRASG12D突变型SW1990细胞中，RNK08954可诱导G0-G1期细胞周期阻滞和细胞死亡。
使用人胰腺腺癌SW1990细胞（KRASG12D突变型）进行的研究显示：
肿瘤抑制效果：RNK08954（3-200 mg/kg；口服；每日1或2次；30-35天）在GP2d结直肠癌异种移植小鼠中诱导剂量依赖性的肿瘤生长抑制与消退。在60 mg/kg每日1次剂量下，肿瘤消退率达70%；在更高的每日2次剂量下，可实现近乎完全的肿瘤消退。
信号通路抑制：RNK08954（10-200 mg/kg；口服；每日1次，连续5天）能剂量依赖性地抑制GP2d异种移植小鼠中KRAS的下游信号通路（p-ERK、p-S6、DUSP6），且肿瘤组织中的药物暴露量显著高于血浆。
胰腺癌模型：在SW1990胰腺癌异种移植小鼠中，RNK08954（25-100 mg/kg；口服；每日1次、每日2次；28天）能强效抑制肿瘤生长，在100 mg/kg每日2次的剂量下观察到近乎完全的肿瘤消退。在Panc 04.03胰腺癌异种移植小鼠中，100 mg/kg每日2次的剂量可使肿瘤完全消退。
非小细胞肺癌模型：RNK08954（50-200 mg/kg；口服；每日2次）在A427非小细胞肺癌异种移植小鼠中诱导剂量依赖性的肿瘤生长抑制。
PDX模型：RNK08954（100-200 mg/kg；口服；每日1次、每日2次；35天）能强效抑制多种KRASG12D突变胰腺癌PDX模型小鼠的肿瘤生长。
原位模型：在原位HPAF-II-luc胰腺癌小鼠模型中，RNK08954（200 mg/kg；口服；每日1次；28天）能诱导显著的肿瘤缩小。
免疫调节作用：RNK08954（100 mg/kg；口服；每日1次）可通过扩增CT-26同基因小鼠模型中的CD8+ T细胞抑制肿瘤生长并调控肿瘤免疫微环境，与抗PD-1联合使用时疗效增强。
目前RNK08954已进入多项临床试验阶段：
NCT07334262：由Ranok Therapeutics（杭州）有限公司赞助，研究食物效应和质量平衡，预计2025年12月31日开始，处于I期临床阶段。
NCT07441174：由InxMed（上海）有限公司、Ranok Therapuetics有限公司和InxMed（深圳）有限公司共同赞助，针对实体瘤癌症和胰腺导管腺癌（PDAC），预计2026年2月28日开始，处于I/II期临床阶段。
NCT07303465：由Ranok Therapeutics（杭州）有限公司赞助，针对KRAS G12D突变和胰腺导管腺癌（PDAC），预计2025年10月14日开始，处于II期临床阶段。
RNK08954作为一种新型口服活性KRASG12D抑制剂，在临床前研究中显示出优异的抗肿瘤活性和良好的安全性，为KRASG12D突变相关癌症的治疗提供了新的希望。
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