ZDZ-553：一种新型STAT1抑制剂在代谢性肝病治疗中的应用

ZDZ-553是一种基于植物黄酮类化合物Diosmetin结构骨架开发的口服活性STAT1抑制剂，其IC50值为0.87 μM。该化合物在代谢性纤维化肝病的治疗研究中显示出显著的治疗潜力。

药理作用机制

ZDZ-553通过特异性抑制STAT1信号通路，影响下游脂质代谢和炎症通路。在稳定型293T-STAT1/GAS-Luc细胞中，ZDZ-553在24小时内强效抑制STAT1活性，且在浓度高达200 μM时无细胞毒性。该化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒体中表现出优异的代谢稳定性，所有物种的半衰期均超过120分钟。

体内研究效果

在HF-CDAA饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，ZDZ-553以30-60 mg/kg剂量经口给药4周后，呈现出剂量依赖性的治疗效果：

• 脂质代谢改善：显著降低肝脏甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平
• 肝功能保护：降低血清ALT和AST水平，减轻肝损伤
• 炎症反应抑制：减少IL-6、IL-1β、TNF-α和CXCL10等炎症因子的mRNA表达
• 组织学改善：减少肝细胞气球样变和脂滴积累，降低NAFLD活动评分（NAS）

60 mg/kg剂量的治疗效果明显优于30 mg/kg剂量和阳性对照药Dios，显示出更好的剂量依赖性改善效果。

物理化学性质

• 分子式：C18H10F6O4
• 分子量：404.26
• 性状：固体，呈灰白色至浅黄色
• 储存条件：粉末状态下-20°C可保存3年，4°C可保存2年
• 溶剂中溶解度：在DMSO中溶解度为83.33 mg/mL（206.13 mM）

ZDZ-553作为STAT1抑制剂，为非酒精性脂肪性肝炎的相关研究提供了新的工具化合物，其在代谢性肝病治疗领域的应用前景值得进一步探索。

参考文献：

1. Zhang Z, Lai H, Tian S, Song Y, Na C, Shi X, He C, Shi L, Wang S, Ali F et al.. (2026)
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Chromone Derivatives as STAT1 Inhibitors for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis.
J Med Chem, 69 (3): 2509-2538. [PMID:41589317]