• 生物活性

靶点及简介 ： 

Elacestrant (Orserdu®) 是一种选择性雌激素受体降解剂。Elacestrant 是一种口服选择性雌激素受体 (Estrogen receptor, ER) 降解剂 (SERD)，对 ERα 和 ERβ 的 IC50 分别为 48 和 870 nM。在体外，Elacestrant 会导致雌激素受体蛋白表达呈剂量依赖性且显著降低。此外，Elacestrant 还能抑制体内乳腺癌细胞增殖加[4][5]。

体外研究：

    RAD1901选择性地结合并降解ER,并且是ER阳性乳腺癌细胞增殖的有效拮抗剂。 RAD1901治疗表现出ERα表达的剂量依赖性抑制,EC50为0.6 nM。用E2处理ER阳性MCF-7细胞导致增殖的有效和剂量依赖性增加,EC50为4pM。在10 pM E2存在下用RAD1901处理细胞导致增殖的剂量依赖性降低,IC50值为4.2 nM [1]。

体内研究

    RAD1901在MCF-7异种移植模型中对肿瘤生长产生强大且深远的抑制作用。与用对照或氟维司群治疗的动物相比,RAD1901治疗的动物存活时间更长。 RAD1901可以保留卵巢切除术引起的骨丢失并预防E2的子宫内膜[1]。

激酶实验

    将RAD1901在ES2筛选缓冲液中连续稀释至浓度范围为10至10-6μM。将每种稀释液的等分试样（25μL）一式三份加入黑色384孔微量滴定板中。按照指示制备ER-激素复合物，具有2nM Fluormone ES2和30nM ER。将25μL等份的该制剂加入每个反应孔中。将板密封并在黑暗中在室温下温育4小时。测量每个孔的极化值并相对于测试化合物的浓度作图。 IC50由至少三次独立实验确定，E2作为阳性对照[1]。

细胞实验

    对于增殖测定，MCF-7细胞用含有10pM E2的2％活性炭剥离的FBS-MEM处理，其中RAD1901或另外的E2浓度范围为10-9-1M。培养48小时后除去培养基。通过加入100μlCellTiterGlo裂解细胞。将板在平板振荡器上轻轻混合10分钟，然后在发光计上测量发光信号。然后定义测试化合物的EC50和IC50 [1]。

动物实验

    小鼠：RAD1901作为干粉储存，配制成在去离子水中0.5％（w / v）甲基纤维素中的均匀悬浮液。在肿瘤细胞植入后14天，将小鼠随机分成9组，每组15只，用载体，他莫昔芬（每隔一天1mg /动物），氟维司群（0.5mg /每天动物）或RAD1901（0.3,1，每天3,10,30,60,90和120mg / kg）。肿瘤体积每周评估两次[1]。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Garner F, et al. RAD1901: a novel, orally bioavailable selective estrogen receptor degrader that demonstrates antitumor activity in breast cancer xenograft models. Anticancer Drugs. 2015 Oct;26(9):948-56.

• 溶解度及制备方案

储备液配制

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