• 生物活性

靶点及简介 ：NVP-HDM201 (HDM201) is a potent and highly specific MDM-2/p53 inhibitor currently under phase I clinical trial.

一种新型的、高效的、选择性的p53-Mdm2 interaction抑制剂，对Mdm2的亲合常数在皮摩尔范围内，对Mdm2的选择性是对Mdm4的1000倍以上。

体外研究

HDM201与Mdm2蛋白的p53结合位点结合，破坏两个蛋白之间的相互作用，从而导致p53通路的激活。在人源p53野生型的肿瘤细胞中，HDM201能够诱导强效的、依赖于p53的细胞周期阻滞和凋亡。在多种癌症细胞系中，HDM201具有高选择性。

体内研究

    NVP-HDM201是咪唑并吡咯烷酮类似物，显示出非常有利的体内特征。 NVP-HDM201最近已进入癌症患者的1期临床试验[2]。 Arf - / - 小鼠中的组成型PB诱变提供了具有特征性插入遗传景观的自发性肿瘤的集合。在大群小鼠中同种异体移植肿瘤以评估NVP-HDM201的药理学作用。 21种同种异体移植模型中有16种对NVP-HDM201敏感，但最终在治疗中复发。对具有对NVP-HDM201和未治疗肿瘤的获得性抗性的肿瘤的比较鉴定了87个基因，其被PB转座子差异且显着地靶向[1]。每天以低剂量或一次以高剂量施用的NVP-HDM201显示p53分子应答的分化参与。与每日低剂量治疗方案相反，单一高剂量NVP-HDM201方案导致p53依赖性PUMA表达和细胞凋亡的快速且显着的诱导。这与口服或静脉内施用的单次高剂量NVP-HDM201治疗导致强烈且持续的肿瘤消退的发现一致。总体而言，每日和每3周一次给药方案在临床前研究中显示出相当的长期疗效。正在进行的临床试验目前旨在比较两种给药方案的疗效和耐受性[3]。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Chapeau EA, et al. Resistance mechanisms to TP53-MDM2 inhibition identified by in vivo piggyBac transposon mutagenesis screen in an Arf-/- mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 21;114(12):3151-3156.

[2]. Furet P, et al. Discovery of a novel class of highly potent inhibitors of the p53-MDM2 interaction by structure-based design starting from a conformational argument. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Oct 1;26(19):4837-41.

[3]. Stéphane F, et al. Abstract 1224: Insights into the mechanism of action of NVP-HDM201, a differentiated and versatile Next-Generation small-molecule inhibitor of Mdm2, under evaluation in phase I clinical trials. Insights into the mechanism of action of NVP-HDM201, a differentiated and versatile Next-Generation small-molecule inhibitor of Mdm2, under evaluation in phase I clinical trials. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 1224.

• 溶解度及制备方案

DMSO	100 mg/mL   (180.05 mM)
Ethanol	3 mg/mL  (5.40 mM)
Water	Insoluble

制备储备液

浓度  溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.8005 mL	9.0024 mL	18.0047 mL
5 mM	0.3601 mL	1.8005 mL	3.6009 mL
10 mM	0.1800 mL	0.9002 mL	1.8005 mL
50 mM	0.0360 mL	0.1800 mL	0.3601 mL



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