• 生物活性

靶点及简介 ：Selective IκB kinase inhibitor

一种选择性的IκB激酶(IKK)抑制剂，作用于IKK-2，IKK complex和IKK-1，无细胞试验中IC50分别为40 nM，70 nM和200 nM。IKK-16 还可抑制细胞内LRRK2 Ser935的磷酸化和体外实验中LRRK2的激酶活性，对应的IC50值为50 nM。

IKK-16抑制HUVEC细胞中TNFα刺激的黏附分子E-selectin, ICAM-1, 和VCAM-1的表达。尽管 IKK-16也具有抑制IFNγ诱导的β2 微球蛋白或HLA-DR表达的活性，但是其效价在这些分析中要低4-10倍。

体外研究：

    IKK 16是IKK2的有效抑制剂，IC50值为40 nM [1]。 IKK 16是一种富含亮氨酸的重复激酶-2（LRRK2）激酶抑制剂，其体外IC50为50 nM。 IKK 16在体外显示LRRK2的亚微摩尔IC50浓度，其低于对细胞抑制Ser935磷酸化所观察到的浓度。 IKK 16（20μM）可在体外抑制HEK293 GFP-LRRK2G2019S细胞（GS）或A2016T / G2019S（IRM）细胞中的LRRK2 Ser935磷酸化。

体内研究

    IKK 16还在细胞因子释放的急性模型中显示出显着的体内活性。在指定剂量下IKK16（30mg / kg，sc）或口服（30mg / kg，口服）的两种给药途径导致显着抑制86％（sc）和75％（po）。 IKK 16（10 mg / kg，sc）在小鼠巯基乙酸盐诱导的腹膜炎模型中也具有活性。该模型中中性粒细胞外渗的最大抑制率约为50％[1]。用IKK 16（1mg / kg体重iv）治疗脓毒症小鼠导致肝脏中Akt和eNOS上丝氨酸残基的磷酸化程度显着增加（P <0.05）[3]。

细胞实验

    用25％（v / v）BacMam LRRK2-GFP G2019S转导SH-SY5Y细胞，并在8个384孔测定板上铺板（20μL/孔，20,000个细胞/孔）。然后将25％BacMam LRRK2-GFP G2019S转导的SH-SY5Y细胞与指定浓度的指定化合物（例如，IKK 16,0.01,0.1,1,10和100μM）一起孵育90分钟，然后用Tb检测TR-FRET -anti-LRRK2 pSer935抗体。计算％抑制[2]。

动物实验

    大鼠和小鼠[1] IKK 16在两种动物模型中进行测试。首先，测定其在大鼠中LPS攻击后抑制TNFα释放到血浆中的功效。在LPS攻击前1小时，给予IKK 16 sc（30mg / kg）或口服（30mg / kg）。攻击后4小时，收集血浆并使用市售的ELISA试剂盒分析全身TNFα水平。在指定剂量下IKK16的两种给药途径导致显着抑制86％（sc）和75％（po）。在第二个实验中，IKK 16在小鼠中的巯基乙酸盐诱导的腹膜炎模型中也是活跃的。在10mg / kg sc的剂量下，该模型中嗜中性粒细胞外渗的最大抑制为约50％。小鼠[3] 2月龄雄性C57BL / 6小鼠腹膜内接受0.9％盐水（5mL / kg体重）的LPS（9mg / kg体重）和PepG（3mg / kg体重）。假小鼠不经受LPS / PepG，但以相同方式处理。在LPS / PepG共同施用后1小时，用IKK16（1mg / kg体重iv）或载体（5mL / kg体重10％DMSO iv）处理小鼠。在24小时，终止实验并收集器官和血液样品以定量器官功能障碍和/或损伤。将小鼠随机分成四组：（1）假手术+车辆（n = 10）; （2）假+ IKK 16（n = 3）; （3）LPS / PepG +载体（n = 9）; （4）LPS / PepG + IKK 16（n = 10）。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Waelchli R, et al. Design and preparation of 2-benzamido-pyrimidines as inhibitors of IKK. Bioorg Med Chem Lett. Bioorg Med Chem Lett. 2006 Jan 1;16(1):108-12.

[2]. Hermanson SB, et al. Screening for novel LRRK2 inhibitors using a high-throughput TR-FRET cellular assay for LRRK2 Ser935 phosphorylation. PLoS One. 2012;7(8):e43580.

[3]. Coldewey SM, et al. Inhibition of IκB kinase reduces the multiple organ dysfunction caused by sepsis in the mouse. Dis Model Mech. 2013 Jul;6(4):1031-42.

• 溶解度及制备方案
  

  DMSO	97 mg/mL   (200.57 mM)
  Water	Insoluble
  Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度    溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.0677 mL	10.3385 mL	20.6770 mL
5 mM	0.4135 mL	2.0677 mL	4.1354 mL
10 mM	0.2068 mL	1.0338 mL	2.0677 mL
50 mM	0.0414 mL	0.2068 mL	0.4135 mL

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