• 生物活性

靶点及简介 ：A SAHH and ENZ2 inhibitor

3-deazaneplanocin A HCl (DZNeP, NSC 617989)，一种腺苷类似物，是竞争性S-adenosylhomocysteine hydrolase抑制剂，无细胞试验中K_i为50 pM。

3-Deazaneplanocin A hydrochloride（DZNep HCl） 是一种有效的组蛋白甲基转移酶 (EZH2) 抑制剂。3-Deazaneplanocin A hydrochloride 是一种有效的 S-腺苷同型半胱氨酸水解酶 (AHCY) 抑制剂。

3-Deazaneplanocin A hydrochloride（DZNep HCl） is a histone methyltransferase inhibitor; decreases global histone methylation. Inhibits EZH2 histone methyltransferase and s-adenosylhomocysteine (SAH) hydrolase activity. Blocks trimethylation of lysine 27 on histone H3 and lysine 20 on histone H4 in vitro. Induces apoptosis in multiple cancer cell lines and has no apoptotic effect on normal cells. Enhances Oct4 expression in chemically induced pluripotent stem cells (CiPSCs).

体外研究

    3-Deazaneplanocin A（DZNep）盐酸盐是一种有效的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。用3-Deazaneplanocin A（1.0μM）处理OCI-AML3细胞导致G0 / G1期细胞积聚显着增加（58.5％），S期细胞数量同时减少（35.2％）和细胞周期的G2 / M期（6.3％）（P <0.05）。用3-Deazaneplanocin A（200 nM至2.0μM）处理48小时，剂量依赖性地抑制OCI-AML3和HL-60细胞的集落生长[1]。 3-Deazaneplanocin A（DZNep）盐酸盐降低EZH2的表达，尤其是在72小时后（例如，PANC-1，MIA-PaCa-2和LPc006细胞中EZH2分别减少48％，32％和36％）[2] 。 3-Deazaneplanocin A（DZNep）盐酸盐在PANC-1细胞中显示出最小的生长抑制。在最高浓度（20μM）下暴露后，超过50％的这些细胞仍在生长。 MIA-PaCa-2和LPc006细胞更敏感，IC0值分别为1.0±0.3和0.10±0.03μM[2]。 3-Deazaneplanocin A（DZNep）盐酸盐引起剂量依赖性抑制NSCLC细胞系的细胞增殖，IC0值范围为0.08至0.24μM[3]。

体内研究

    如果使用3-Deazaneplanocin A（DZNep）和Panobinostat（PS）治疗，与使用PS，3-Deazaneplanocin A治疗相比，由HL-60细胞引起的急性髓细胞白血病（AML）的NOD / SCID小鼠的存活率显着更高，或单独的载体（P <0.05）。中位生存期如下：对照，36天; PS，42天; 3-Deazaneplanocin A，43天;和3-Deazaneplanocin A加PS，52天[1]。用生理盐水处理的大鼠的体重逐渐增加，呈时间依赖性（平均生长速率=每天3.19％）。施用20mg / kg 3-Deazaneplanocin A（DZNep）不仅显着降低了大鼠相对于治疗后前三天的初始体重（-2.0％， - 4.9％和-1.2％）的相对重量，但也可以在给药后的第4天将体重增长率抑制到每天2.6％[4]。

细胞实验

    获得并维持AML HL-60细胞。 OCI-AML-3细胞在含有10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸的α最低必需培养基中培养。为了分析3-Deazaneplanocin A和PS在诱导细胞凋亡中的协同作用，将细胞用3-脱氮亚麻素A（100-750nM）和PS（5-20nM）以恒定比率处理48小时。通过流式细胞术确定凋亡细胞的百分比。使用市售软件Calcusyn [1]中的CI方程，通过Chou和Talalay的中位剂量效应获得每种药物组合的组合指数（CI）。

动物实验

    将小鼠[1] HL-60细胞（500万）注射到雌性非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD / SCID）小鼠的尾静脉中，并监测小鼠7天。对于每种治疗，在7只小鼠的组群中施用以下治疗：单独的载体，1mg / kg的3-Deazaneplanocin A，10mg / kg的PS和3-Deazaneplanocin A加PS。治疗在第7天开始.3-脱氮沙丙素A每周（周二至周四）腹膜内给药两次，持续2周，然后停药。 PS每周3天（周一，周三和周五）给药4周。来自尾静脉模型的小鼠的存活用Kaplan-Meier存活图表示。大鼠[4]使用雄性wistar大鼠。进行急性毒性研究以确定大鼠中3-脱氮扁平素A的NOAEL。总共将20只大鼠分成4组，每组5只。三组通过尾静脉静脉内施用20,15,10mg / kg体重（BW）DZNep溶液。剩余组给予生理盐水（0.9％NaCl盐水）作为对照组。然后，根据获得的以下终点参数确定游离DZNep的NOAEL。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Fiskus W, et al. Combined epigenetic therapy with the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A and the histone deacetylase inhibitor panobinostat against human AML cells. Blood, 2009, 114(13), 2733-2743.

[2]. Avan A, et al. Molecular mechanisms involved in the synergistic interaction of the EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin A with gemcitabine in pancreatic cancer cells. Mol Cancer Ther. 2012 Aug;11(8):1735-46.

[3]. Kikuchi J, et al. Epigenetic therapy with 3-deazaneplanocin A, an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, inhibits growth of non-small cell lung cancer cells. Lung Cancer. 2012 Nov;78(2):138-43.

[4]. Sun F, et al. Preclinical pharmacokinetic studies of 3-deazaneplanocin A, a potent epigenetic anticancer agent, and its human pharmacokinetic prediction using GastroPlus?. Eur J Pharm Sci. 2015 Sep 18;77:290-302.

• 溶解度及制备方案

DMSO	52 mg/mL (174.07 mM)
Water	52 mg/mL (174.07 mM)
Ethanol	Insoluble

制备储备液

浓度 溶剂体积 质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	3.3475 mL	16.7375 mL	33.4750 mL
5 mM	0.6695 mL	3.3475 mL	6.6950 mL
10 mM	0.3348 mL	1.6738 mL	3.3475 mL
50 mM	0.0670 mL	0.3348 mL	0.6695 mL

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