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首页 PI3K/Akt/mTOR mTOR Omipalisib,GSK458,GSK2126458,奥米利塞 (CAS#1086062-66-9 目录号D915072)
Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。Omipalisib 可诱导自噬。Phase 1

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概述
别名 GSK2126458; GSK-2126458; GSK 2126458; Omipalisib,奥米利塞
产品名 GSK2126458
CAS号 1086062-66-9
目录号 D915072
化学式 C₂₅H₁₇F₂N₅O₃S
分子量 505.5
溶解度 ≥ 25.3mg/mL in DMSO
靶点 PI3K/mTOR inhibitor
储存条件 Store at -20°C
用途 仅供科学研究使用!不能用于人体及动物治疗
纯度 >99%
质控及产品安全说明书
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  • 生物活性


靶点及简介


Omipalisib (GSK2126458) 是一种高选择性,有效的 PI3K 抑制剂,抑制 p110α/β/δ/γ,mTORC1/2 的活性,Ki 值分别为 0.019 nM/0.13 nM/0.024 nM/0.06 nM 和 0.18 nM/0.3 nM。Omipalisib 可诱导自噬。Phase 1。


体外研究:


    Omipalisib(GSK2126458)有效抑制人癌症中发现的p110α(E542K,E545K和H1047R)的常见活化突变体的活性,Ki分别为8 pM,8 pM和9 pM。 Omipalisib导致pAkt-S473水平显着降低,在T47D和BT474细胞中具有显着效力,IC50分别为0.41 nM和0.18 nM。此外,Omipalisib(GSK2126458)导致G1细胞周期停滞并在大量细胞系中产生抑制作用,包括T47D和BT474乳腺癌细胞系,IC50分别为3 nM和2.4 nM [1]。 Omipalisib或GSK1120212与Omipalisib的组合可增强细胞生长抑制,并减少来自A375 BRAF(V600E)和YUSIT1 BRAF(V600K)黑色素瘤细胞系的耐药性克隆中的S6核糖体蛋白磷酸化[2]。 Omipalisib(GSK2126458)可增强DDR1-IN-1在结直肠癌细胞系中的抗增殖活性[3]。


体内研究:


    在BT474人肿瘤异种移植模型中,Omipalisib(GSK2126458)处理导致pAkt-S473水平的剂量依赖性降低,并且在300μg/ kg的低剂量下表现出剂量依赖性肿瘤生长抑制。此外,Omipalisib(GSK2126458)在四种临床前物种(小鼠,大鼠,狗和猴子)中显示出低血液清除率和良好的口服生物利用度[1]。


细胞实验:


Cell lines: BT474, HCC1954 和 T-47D    Concentrations: 0 到 1 μM   Incubation Time: 72 小时 [1]

Method: BT474, HCC1954 和 T-47D(人类乳腺)培养在含10%胎牛血清的 RPMI-1640 培养基中,培养在37oC下含 5% CO2的 孵育器中。在实验前2到3天,细胞按密度分到T75 烧瓶中,这样在实验收集时获得约70-80% 细胞汇合。使用0.25% 胰蛋白酶-EDTA收集细胞。在细胞悬液中使用台酚蓝染色排除染色,进行细胞计数。细胞按每孔1000个细胞接种在384孔黑色平底聚苯乙烯板中, 每孔含48 μL 培养基。所有实验板置于5% CO2, 37oC 下过夜,第二天加入 GSK2126458。使用CellTiter-Glo处理一个实验板,用于第一天测量。GSK2126458 在清澈见底的聚丙烯384孔板中制备,连续稀释两倍。4 μL 这些稀释液加到105 μL 培养基中混合溶液后, 细胞板的每孔中加入2 μL这些稀释液。所有孔中的 DMSO 终浓度为0.15%。细胞在37oC, 5% CO2 环境中温育 72小时。随后与 GSK2126458温育72小时。CellTiter-Glo试剂加到实验板中,使用与孔中细胞培养体积相当量的体积。震荡实验板约2分钟,在室温下温育约30分钟,然后在Analyst GT 读数器上读取化学分光信号。


激酶实验:


[1]体外均相时间分辨荧光技术(HTRF)测定 PI3K 抑制:

在384孔聚丙烯母板上,化合物 (3倍溶于100% DMSO) 从1列到12列,和13列到24列连续稀释,获得11种浓度 GSK2126458。6列和18列只含DMSO。滴定后,0.05μL 立即转移到384孔低容量实验板上。 实验板中含3种药物对照(PI3K 抑制剂)和3组实验对照: (1) 不含抑制剂的酶实验;(2) 去酶buffer, 和 (3)去酶加 PIP3的buffer。DMSO加到6列和18列的所有孔中。40 μM PIP3加到 1X 反应 buffer (1μL 200 μM PIP3)中, 交替 18列的行数 ( B, D, F, H, J, L, N, P)。不含酶的对照实验在 A, C, E, G, I, K, M, O孔中 (0.1μL 100% DMSO)中进行。使用 HTRF试剂盒优化PI3K 实验 。实验试剂盒中含7种试剂: 1) 4X 反应Buffer; 2) PIP2 (底物); 3) Stop A (EDTA); 4) Stop B (生物素-PIP3); 5) 检测混合物A (链霉亲和素-APC); 6)检测混合物 B (Eu-标记的抗-GST抗体和 GST标记的 PH域); 7) 检测混合物 C (KF)。通过使用去离子水按1:4稀释而制备PI3K反应 Buffer。加入新鲜制备的 DTT,终浓度为5 mM。加入酶,使用Multidrop Combi 在1X反应 buffer中加入2.5μL PI3K,加到每孔中 ,开始预温育化合物。实验板在室温下温育15分钟。 使用Multidrop Combi,加入 2.5μL 2X底物溶液(PIP2和 ATP,溶于 1X 反应buffer)开始反应。实验板在室温下温育1小时。 使用Multidrop Combi在所有孔中加入2.5μL 终止液 (Stop A和 Stop B按5:1比例预混合),反应淬灭。使用Mulitdrop Combi(检测混合物 C, 检测混合物 A,和检测混合物 B 按18:1:1比率混合,即: 6000 μL 总体积, 混合 5400 μL 检测混合物 C, 300μL 检测混合物 A, 和 300 μL 检测混合物 B)在所有孔中加入2.5μL 检测液,进行淬火反应,检测形成的产品。备注:这种溶液在使用前2小时制备。在暗中温育1小时后,在Envision 酶标仪上测量HTRF信号,在330nm 处测定激发光,在620nm (Eu) 和665nm (APC)处双重发射光。




动物实验:Animal Models: 在小鼠体内移植BT474肿瘤    Dosages: ≤300 μg /kg    Administration: 口服处理[1]



  • 验证及参考文献


验证:

参考文献:

[1]. Knight SD, et al. Discovery of GSK2126458, a Highly Potent Inhibitor of PI3K and the Mammalian Target of Rapamycin. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1 (1), 39-43.

[2]. Greger JG, et al. Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR inhibitors overcome acquired resistance to the BRAF inhibitor GSK2118436 dabrafenib, mediated by NRAS or MEK mutations. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):909-20.

[3]. Kim HG, et al. Discovery of a potent and selective DDR1 receptor tyrosine kinase inhibitor. ACS Chem Biol. 2013 Oct 18;8(10):2145-50.



  • 溶解度及制备方案
  • DMSO

    101 mg/mL    (199.80 mM)

    Water

    Insoluble

    Ethanol

    Insoluble

    制备储备液

    Concentration / Solvent Volume / Mass

    1 mg

    5 mg

    10 mg

    1 mM

    1.98 mL

    9.89 mL

    19.78 mL

    5 mM

    0.40 mL

    1.98 mL

    3.96 mL

    10 mM

    0.20 mL

    0.99 mL

    1.98 mL

    50 mM

    0.04 mL

    0.20 mL

    0.40 mL



请将产品保持在 -20°C 以下以进行长期储存。


不用于人类、兽医诊断或治疗用途。


产品数据表中标明了每种产品的特定存储和处理信息。大多数产品在推荐条件下都是稳定的。有时,产品的运输温度与建议的储存温度不同。许多产品的短期储存在与长期储存所需的温度不同的温度下在短期内是稳定的。

我们确保产品在保持试剂质量的条件下运输。收到产品后,请遵循产品数据表上的存储建议。

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