• 生物活性

靶点及简介 ：Trametinib (GSK1120212)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，IC50为0.92 nM/1.8 nM，对c-Raf， B-Raf， ERK1/2没有抑制活性。GSK1120212抑制 MBP 的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK 而言，IC50在0.92 nM-3.4 nM。GSK1120212对c-Raf, B-Raf, ERK1和ERK2的激酶活性没有抑制作用。另外，GSK1120212对于其它98种激酶没有很强的抑制作用。

体外研究：

Trametinib（0.1-100nM）阻断外周血单核细胞（PBMC）的肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的产生。 Trametinib（JTP-74057）抑制10种人结直肠癌细胞系中9种的生长，并且它们在药物诱导后显示细胞周期停滞在G1期[1]。 GSK2118436和Trametinib（GSK1120212）的组合有效抑制细胞生长，降低ERK磷酸化，降低细胞周期蛋白D1蛋白，并增加抗性克隆中的p27（kip1）蛋白[2]。

体内研究：

辅助诱导的关节炎（AIA）和II型胶原诱导的关节炎（CIA）发展几乎完全被0.1mg / kg的Trametinib（JTP-74057）或10mg / kg的来氟米特抑制[1]。 Trametinib（0.3 mg / kg，1 mg / kg，po）可有效抑制裸鼠异种移植模型中HT-29异种移植物的生长[2]。

细胞实验：

在人结肠癌HT-29细胞的细胞计数试剂盒-8实验中，trametinib处理72小时后具有亚纳摩尔的IC50值。Trametinib处理24小时后剂量依赖地增加G1期细胞数量，减少S期细胞数量，而处理72小时后以剂量依赖的方式诱导细胞凋亡，并诱导G1期阻滞。

动物实验：

GSK1120212可以有效阻断ERK的磷酸化，为了检测其是否抑制适应性生长，小鼠用GSK1120212和/或胰蛋白酶抑制剂camostat mesylate S（TI）处理7天。通过测量胰质量、蛋白、DNA和RNA的含量，表明GSK1120212阻断TI诱导的胰生长。这些结果表明，GSK1120212像PD0325901一样，可以阻断TI诱导的胰适应性生长。

• 验证及参考文献

参考文献：

[1]. Yamaguchi T, et al. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflamm Res, 2012, 61(5), 445-454.

[2]. Yamaguchi T, et al. Antitumor activities of JTP-74057 (GSK1120212), a novel MEK1/2 inhibitor, on colorectal cancer cell lines in vitro and in vivo. Int J Oncol, 2011, 39(1), 23-31.

[3]. Abe H, et al. Discovery of a Highly Potent and Selective MEK Inhibitor: GSK1120212 (JTP-74057 DMSO Solvate). ACS Med Chem Lett. 2011 Feb 28;2(4):320-4.

[4]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.

[5]. Lai J, et al. Elimination of melanoma by sortase A-generated TCR-like antibody-drug conjugates (TL-ADCs) targeting intracellular melanoma antigen MART-1. Biomaterials. 2018 Sep;178:158-169.

• 溶解度及制备方案

DMSO (50ºC水浴)	8 mg/mL  (13.00 mM)
Water	Insoluble
Ethanol	Insoluble

• 储备液配制
  

Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	1.62 mL	8.12 mL	16.25 mL
5 mM	0.32 mL	1.62 mL	3.25 mL
10 mM	0.16 mL	0.81 mL	1.62 mL
50 mM	0.03 mL	0.16 mL	0.32 mL

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