• 生物活性

靶点及简介 ：Imatinib Mesylate 是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-Kit，Bcr-Abl 和 PDGFR (IC50=100 nM)。一种多靶点抑制剂，作用于v-Abl，c-Kit和PDGFR，在无细胞和细胞试验中，IC50分别为0.6 μM，0.1 μM 和0.1 μM。Imatinib Mesylate (STI571) 可诱导自噬。

 Imatinib抑制SLF-依赖性激活的野生型的c-kit激酶活性，IC 50约为0.1 μM，这类似抑制PDGFR所需的浓度。 Imatinib表现出对人支气管类癌细胞系NCI-H727和人胰腺类癌细胞系BON-1的抑制作用，IC50分别为32.4 μM和32.8 μM。

体外研究：

伊马替尼（STI571）甲磺酸盐抑制c-Kit自身磷酸化，MAPK活化和Akt活化而不改变c-kit，MAPK或Akt的总蛋白水平。对这些影响产生50％抑制的浓度约为100 nM [1]。伊马替尼（STI571）甲磺酸盐对引起慢性粒细胞白血病的激酶Bcr-Abl非常有效（体外IC50为25 nM）。伊马替尼还有效抑制Kit（体外IC50,410 nM）和PDGFR（体外IC50,380 nM）[2]。伊马替尼（STI571）甲磺酸盐是v-Abl，c-Kit的多靶点抑制剂，可抑制Bcr / Abl，v-Abl，Tel / Abl，天然PDGFβ受体和c-Kit，但不抑制Src家族激酶，c-Fms，Flt3，EGFR或多种其他酪氨酸激酶。伊马替尼抑制表达Bcr / Abl，Tel / Abl，Tel /PDGFβR和Tel / Arg的Ba / F3细胞的酪氨酸磷酸化和细胞生长，每种情况下IC50约为0.5μM，但对未转化的Ba / F3没有影响。细胞在IL-3或通过Tel / JAK2转化的Ba / F3细胞中生长[3]。甲磺酸伊马替尼选择性地抑制Bcr / Abl，c-Kit和PDGFR激酶的活性。甲磺酸伊马替尼在慢性粒细胞白血病（CML）和费城阳性（Ph +）急性淋巴细胞白血病（ALL）中显示出明显和快速的抗白血病活性[4]。

体内研究：

用甲磺酸伊马替尼治疗的动物在整个研究中显示平均体重减少。接受化疗和维生素D类似物联合治疗的小鼠体重明显减轻。在实验的第22天，用甲磺酸伊马替尼和PRI-2191联合治疗的小鼠的体重减轻最高（15％），但在那天之后，小鼠开始恢复[4]。在大鼠缺血/再灌注损伤（IRI）模型中，甲磺酸伊马替尼通过抗渗透和抗炎作用减弱肺损伤。在该模型中也证实了甲磺酸伊马替尼在肺中的传递和功能[5]。

细胞实验：

在加入测试化合物之前24小时，将测试的A549细胞以每孔5×103个细胞的密度置于96孔平底板中。将细胞与两种不同浓度（10和100 nM）的PRI-2191孵育96小时，同时与不同浓度的甲磺酸伊马替尼（10,100,1000和10,000 ng / mL）和其他细胞抑制药物（多西紫杉醇（DTX））孵育或Idarubicin（ID）：0.1,1,10,100ng / mL;顺铂（CIS）：1,10,100,1000ng / mL）。进行磺酰罗丹明B（SRB）测定以评估细胞毒性作用。结果，在Cheburator 0.4，Dmitry Nevozhay软件[4]中为每个单独的实验计算IC 50。

动物实验：

使用12-16周龄，体重20-25g的小鼠[4] NOD / SCID雌性小鼠。用A549肿瘤细胞悬浮液（每只小鼠0.2mL Hank培养基中5×10 6个细胞，第0天）将小鼠皮下（sc）接种在腹部右侧，然后随机分成接受维生素D类似物的不同组合的组和化疗。在相应的实验中应用两个实验方案中的一个：1。在接种肿瘤细胞后（当肿瘤变得可触知时）从第7天开始治疗。甲磺酸伊马替尼以75mg / kg /天的剂量腹膜内（ip）给药，每天给药19天（从第7-25天开始）。 PRI-2191以2μg/ kg /天的剂量或通过口服强饲法施用，每周3次（在第7,12,14,16,19,21和23天）。 2.在接种肿瘤细胞后（当肿瘤变得可触知时）从第7天开始治疗。甲磺酸伊马替尼以50mg / kg /天的剂量腹膜内（ip）给药，每天给药13天（从第7-19天开始）。 PRI-2191和PRI-2205分别以1或10μg/ kg /天的剂量皮下施用，每周3次（在第7,10,12,14,17,19,21,24和26天）。在实验结束时，在麻醉下收集血液;然后，将小鼠处死。大鼠[5]在实验中使用重270至320g的雄性Lewis大鼠。在伊马替尼组（n = 7）腹膜内注射甲磺酸伊马替尼（50mg / kg），在载体组中给予0.5mL不含伊马替尼的20％DMSO（n = 7）。初步测试25mg / kg的剂量，并且其在肺功能方面产生少许改善而没有统计学意义。根据该结果和过去的报告，采用50mg / kg的剂量和腹膜内给药。将动物进行左胸廓切开术，并用小金属夹闭塞左肺门。在伊马替尼或载体给药后20分钟进行闭塞。夹紧期间，潮气量（TV）和呼吸频率（RR）分别调整为8 mL / kg和80次/ min。缺血90分钟后，取出夹子并保持再灌注120分钟。在再灌注期间，双侧肺部恢复血流和通气。在假手术组（n = 6）中，将动物肝素化，胸腔切开并通气210分钟。

• 验证及参考文献

验证：

参考文献：

[1]. Heinrich MC, et al. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood. 2000 Aug 1;96(3):925-32.

[2]. Guida T, et al. Sorafenib inhibits imatinib-resistant KIT and platelet-derived growth factor receptor beta gatekeeper mutants. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3363-9.

[3]. Okuda K, et al. ARG tyrosine kinase activity is inhibited by STI571.Blood. 2001 Apr 15;97(8):2440-8

[4]. Maj E, et al. Vitamin D Analogs Potentiate the Antitumor Effect of Imatinib Mesylate in a Human A549 Lung Tumor Model. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27191-207.

[5]. Tanaka S, et al. Protective Effects of Imatinib on Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Lung. Ann Thorac Surg. 2016 Jul 23. pii: S0003-4975(16)30523-9

[6]. Meirson T, et al. Targeting invadopodia-mediated breast cancer metastasis by using ABL kinase inhibitors. Oncotarget. 2018 Apr 24;9(31):22158-22183.

• 溶解度及制备方案
  

  Solubility Data

  	Solvent	Max Conc. mg/mL	Max Conc. mM
  Solubility
  	DMSO	59.99	101.73
  	DMF	10.0	16.96
  	Ethanol	0.2	0.34
  	PBS (pH 7.2)	2.0	3.39
  	Water	75.66	128.3

  
  Preparing Stock Solutions
  
  

  Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
  1 mM	1.70 mL	8.48 mL	16.96 mL
  5 mM	0.34 mL	1.70 mL	3.39 mL
  10 mM	0.17 mL	0.85 mL	1.70 mL
  50 mM	0.03 mL	0.17 mL	0.34 mL

  
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