• 生物活性

靶点及简介 ：Stat3 inhibitor

NSC 74859是选择性的 Stat3 抑制剂，IC50 为86±33 μM。

体外研究：
NSC 74859（S3I-201）优先抑制Stat3 DNA结合活性而不是Stat1（IC50值，Stat3•Stat3,86±33μM; Stat1•Stat3,160±43μM;和Stat1•Stat1，>300μM）和抑制Stat5的IC50为166±17μM）。 NSC 74859显着降低活细胞数并抑制转化的小鼠成纤维细胞NIH 3T3 / v-Src和乳腺癌细胞系（MDA-MB-231，MDA-MB-435和MDA-MB-468）的生长。在30-100μM，NSC 74859在代表性人乳腺癌细胞系MDA-MB-435和NIH 3T3 / v-Src中诱导显着的细胞凋亡，两者都具有组成型活性Stat3。乳腺癌MDA-MB-435细胞系对30μMNSC74859更敏感。相比之下，人乳腺癌MDA-MB-453细胞和正常小鼠成纤维细胞（NIH 3T3）不含Stat3活性异常，对100μM或更低的NSC 74859不太敏感。在300μM或更高时，NSC 74859诱导一般的非特异性细胞毒性，而不依赖于Stat3激活状态[1]。 Huh-7细胞不表达β2SP或TBGFR2并且对STAT3抑制敏感，对于NSC 74859，IC50为100μM，与CD133 +状态无关。对于Huh-7和SNU-398细胞，NSC 74859的IC 50为150μM，对于SNU-475细胞为15μM，对于SNU-182细胞为200μM。 NSC 74859抑制乳腺癌MDA-MB-435，MDA-MB-453和MDA-MB-231细胞系，IC50接近100μM[2]。

体内研究：
给人乳腺（MDA-MB-231）荷瘤小鼠每2天或每3天静脉内注射NSC 74859（S3I-201）或载体，持续2周，并且每2-3天进行肿瘤测量。与继续生长的对照（媒介物处理的）肿瘤相比，接受S3I-201的小鼠中的人乳腺肿瘤显示出强烈的生长抑制。在治疗结束时对治疗小鼠的持续评估显示肿瘤生长没有恢复，这表明S3I-201可能对肿瘤生长具有长期作用[1]。与载体治疗的对照肿瘤（n = 15）相比，继续生长，S3I-201治疗生长激素肿瘤异种移植物（n = 15）在实验期间显着减弱肿瘤生长。早在NSC 74859注射后5天，源自NSC 74859治疗的大鼠的肿瘤显着小于来自未治疗组的肿瘤（220±16mm 3对比287±16mm 3，P <0.01）。治疗后15天，NSC 74859处理的大鼠的平均肿瘤体积是对照组的64％（449±40mm 3对708±83mm 3，P <0.01）。处死大鼠并在处理开始后15天收获肿瘤。 NSC 74859治疗大鼠的平均肿瘤重量为78±8 mg，而来自对照大鼠的肿瘤重114±13 mg（减少32％; P <0.05）[3]。

细胞实验：
用或不用NSC 74859（30-100μM）处理增殖细胞长达48小时。在一些情况下，首先用Stat3C，ST3-NT或ST3-SH2结构域转染细胞或模拟转染细胞24小时，然后用化合物处理另外24-48小时。然后分离细胞并通过膜联蛋白V结合和流式细胞术分析以定量凋亡百分比[1]。

动物实验：
小鼠[1]使用6周龄雌性无胸腺裸鼠。将无胸腺裸鼠注射到左侧腹部区域sc中，在100μLPBS中注射5×106个人乳腺癌MDA-MB-231细胞。 5-10天后，建立直径为3mm的肿瘤。动物每2或3天以5mg / kg静脉内给予NSC 74859，持续2周，并每2或3天监测一次。对动物进行分层，使得所有治疗中的平均肿瘤大小几乎相同。根据公式V = 0.52×a2×b计算肿瘤体积，其中a是最小的表面直径，b是最大的表面直径。大鼠[3]使用四周龄雌性Wistar Furth大鼠。将GH3细胞（100μL基质胶中的5×105个细胞）皮下注射到左腰部区域。 7天后，建立体积约100mm 3的肿瘤。每2或3天以5mg / kg静脉内给予NSC 74859，持续2周。通过卡尺测量每周两次测量肿瘤大小，并且如下计算体积：体积=（长度×宽度2）/ 2。细胞接种后三周，对动物实施安乐死并称重切除的肿瘤。在S3I-201治疗前1天收集血液样品，并在安乐死当天再次收集血液样品。分别通过RIA或ELISA评估血清GH和催乳素。

• 验证及参考文献

参考文献：

[1]. Siddiquee K, et al. Selective chemical probe inhibitor of Stat3, identified through structure-based virtual screening, induces antitumor activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 1;104(18):7391-6.

[2]. Lin L, et al. The STAT3 inhibitor NSC 74859 is effective in hepatocellular cancers with disrupted TGF-β signaling. Oncogene. 2009 Feb 19;28(7):961-72.

[3]. Zhou C, et al. STAT3 upregulation in pituitary somatotroph adenomas induces growth hormone hypersecretion. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1692-702

• 溶解度及制备方案
  

  
  

  	Solvent	Max Conc. mg/mL	Max Conc. mM
  Solubility
  	DMF	12.5	34.2
  	DMSO	16.0	43.8

  
  
  

Concentration / Solvent Volume / Mass	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.74 mL	13.69 mL	27.37 mL
5 mM	0.55 mL	2.74 mL	5.47 mL
10 mM	0.27 mL	1.37 mL	2.74 mL
50 mM	0.05 mL	0.27 mL	0.55 mL

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