P110α抑制剂A66：一种高选择性的PI3K亚型抑制剂

化合物基本信息

• 化学名称：A66
• 分子式：C17H23N5O2S2
• 分子量：393.53
• CAS号：1166227-08-2
• 靶点：P110α抑制剂

抑制特性

A66是一种高效且高度特异性的p110α抑制剂，其IC50值为32 nM。该化合物对p110α的选择性比其他I型PI3K亚型高出100倍以上，展现出显著的亚型选择性。

储存条件

• 粉状状态：-20°C条件下可保存3年
• 溶解状态：-80°C条件下可保存1年

体外研究

A66能够有效抑制p110α的野生型和致癌形式，但对其他I类PI3K同种型无显著抑制作用。研究表明，0.7μM浓度的A66可通过高度转化的iSH2突变体（KS459delN、DKRMNS560del和K379E）诱导焦点形成减少75-80%。此外，A66还能通过所有p85突变体降低T308位点Akt的磷酸化水平。

体内研究

在CD-1小鼠中进行的研究表明，通过腹膜内注射10mg/kg体重的剂量后，A66虽然半衰期较短（仅0.42小时），但在给药后30分钟能达到较高的Cmax值（8247 nM），确保AUC0-inf值（6809 nM•h）与BEZ-235相当（7333 nM•h）。

单剂量100mg/kg体重的实验显示，A66在给药后1小时和6小时能显著降低SK-OV-3肿瘤组织中Akt/PKB和p70 S6激酶的磷酸化水平，但不影响ERK的磷酸化。药物浓度测定显示，在给药后1小时和6小时，血浆中A66浓度分别为21.1±1.2μM和9.1±1.1μM，而肿瘤组织中浓度分别为22.7±2.1μM和16.0±1.3μM。

激酶实验

使用PI3K（人）HTRF测定评估IC50值。所有同种型通过共表达全长人p85α与指定的人全长催化亚基在内部产生，这些催化亚基在N-末端含有组氨酸标签以便纯化。其他脂质激酶和蛋白激酶的测定由National Center for Protein Kinase Profiling和Invitrogen Drug Discovery Services进行。

动物实验

在无特定病原体的Rag1-/-或NIH-III小鼠中进行研究，通过皮下接种肿瘤细胞建立模型。A66在水中的20%2-羟丙基-β-环糊精中给药，而BEZ-235在10%乙醇中给药。不同的给药方案应用于三种异种移植模型，每日监测动物的毒性迹象和体重变化。

溶解度数据

• DMSO：79 mg/mL (200.75 mM)
• 乙醇：1 mg/mL (2.54 mM)
• 水：不溶

参考文献

• [1] Jamieson S, et al. Biochem J, 2011, 438(1), 53-62.
• [2] Sun M, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(35), 15547-15552.
• [3] Smith GC, et al. Biochem J, 2012, 442(1), 161-169




制备储备液

浓度   溶剂体积    质量	1 mg	5 mg	10 mg
1 mM	2.5411 mL	12.7055 mL	25.4110 mL
5 mM	0.5082 mL	2.5411 mL	5.0822 mL
10 mM	0.2541 mL	1.2706 mL	2.5411 mL
50 mM	0.0508 mL	0.2541 mL	0.5082 mL

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